Formulación subcutánea de anticuerpo anti-HER2.

Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada, de un anticuerpo farmacéuticamente activo anti-HER2 para inyección subcutánea que comprende:

a. entre alrededor de 50 y 350 mg/ml de anticuerpo anti-HER2;

b. entre alrededor de 1 y 100 mM de un agente tamponador que proporciona un pH de 5,5 ± 2,0;

c. entre alrededor de 1 y 500 mM de un estabilizante o una mezcla de dos o más estabilizantes;

d. entre alrededor de 0,01 y 0,08% de un tensioactivo no iónico; y

e. mas de 150 a alrededor de 16 000 U/ml, alrededor de 2 000 U/ml, o alrededor de 12 000 U/ml,respectivamente, de una enzima hialuronidasa.

Formulación subcutánea de anticuerpo anti-HER2

La presente invención se refiere a formulaciones altamente concentradas, fármacos estables de un anticuerpo anti-HER2 farmacéuticamente activo o una mezcla de dichas moléculas de anticuerpo para inyección subcutánea. Dichas formulaciones comprenden, además de altas cantidades de anticuerpo anti-HER2 o mezcla del mismo, un agente tamponador, un estabilizante o una mezcla de dos o más agentes estabilizantes, un tensioactivo no iónico y una cantidad efectiva de al menos una enzima hialuronidasa. La invención también está relacionada con un proceso para la preparación de dicha formulación y a los usos de dicha formulación.

El uso farmacéutico de los anticuerpos ha aumentado con el paso del tiempo. En muchos casos dichos anticuerpos se inyectan vía intravenosa (IV) . Desgraciadamente, la cantidad de anticuerpo que puede inyectarse a través de la vía intravenosa está limitada por las propiedades físico químicas del anticuerpo, en particular mediante su solubilidad y estabilidad en una formulación líquida adecuada y mediante el volumen del líquido de infusión. Las rutas alternativas de administración son la inyección subcutánea o intramuscular. Estas vías de inyección requieren altas concentraciones de proteína en la solución final a inyectar [Shire, S.J., Shahrokh, Z. et al., “Challenges in the development of high protein concentration formulations”, J. Pharm. Sci. 2004; 93 (6) : 1390-1402; Roskos, L.K., Davis C.G. et al., “The clinical pharmacology of therapeutic antibodies”, Drug Development Research 2004; 61 (3) : 108-120]. Para poder aumentar el volumen, y por lo tanto la dosis terapéutica, que puede administrarse con comodidad y de forma segura por vía subcutánea, se ha propuesto utilizar enzima (s) glicosaminoglicanasa para aumentar el espacio intersticial en el que la formulación de anticuerpo puede inyectarse [WO2006/091871; US 2006/0104968].

Ejemplos de formulaciones estables de anticuerpos farmacéuticamente activos de uso terapéutico que están en la actualidad en el mercado son las siguientes:

HERCEPTIN™ (Trastuzumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2 (anti HER2) que se comercializa en la actualidad en Europa en forma de un polvo liofilizado de 150 mg (que contiene el anticuerpo, a, atrehalosa dihidratada, L-histidina y clorhidrato de L-histidina y polisorbato 20) que debe reconstituirse para las infusiones con agua para inyección para proporcionar una dosis de inyección de aproximadamente 21 mg/ml. En los EEUU y muchos otros países se comercializa un vial de dosis múltiples que contiene 440 mg de Trastuzumab.

AVASTIN™ (Bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que se comercializa en la actualidad en Europa como una formulación líquida en dos tipos de viales: a) Bevacizumab 100 mg en 4 ml y b) Bevacizumab 400 mg en 16 ml, respectivamente, proporcionando una concentración final de 25 mg/ml en agua para inyección que contiene los siguientes excipientes: trehalosa dihidratada, fosfato sódico y polisorbato 20.

Mientras que las formulaciones de anticuerpo anteriores son adecuadas para su uso en la administración intravenosa existe un deseo de proporcionar formulaciones altamente concentradas, estables de anticuerpos terapéuticamente activos para la inyección subcutánea. La ventaja de las inyecciones subcutáneas es que permiten al médico realizarlas en una intervención más bien corta con el paciente. Además, el paciente puede ser entrenado para realizar por sí mismo la inyección subcutánea. Dicha autoadministración es particularmente útil durante la dosis de mantenimiento debido a que no se necesita cuidado hospitalario (reducción de la utilización de recursos sanitarios) . Normalmente las inyecciones mediante la ruta subcutánea están limitadas a aproximadamente 2 ml. Para los pacientes que requieren dosis múltiples, pueden inyectarse varias formulaciones de dosis unitarias en múltiples lugares de la superficie corporal.

Los siguientes dos productos de anticuerpo para la administración subcutánea ya están en el mercado.

HUMIRA™ (Adalimumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) que se comercializa en la actualidad en Europa en forma de una dosis de 40 mg en un volumen de inyección de 0, 8 ml para su aplicación subcutánea (concentración: 50 mg anticuerpo /ml de volumen de inyección) .

XOLAIR™ (Omalizumab) un anticuerpo monoclonal dirigido contra la inmunoglobulina E (anti IgE) que se comercializa en la actualidad en forma de polvo liofilizado de 150 mg (que contiene el anticuerpo, sacarosa, histidina y clorhidrato de histidina monohidratada y polisorbato 20) que debe reconstituirse con agua para inyección subcutánea para proporcionar una dosis para inyección de 125 mg/ml.

En la actualidad no está disponible en el mercado para su comercialización una formulación adecuada de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrado, estable para la administración subcutánea. Existe por lo tanto un deseo para proporcionar dichas formulaciones altamente concentradas, estables de anticuerpos terapéuticamente activos para la inyección subcutánea.

La inyección de fármacos parenterales en la hipodermis está limitada generalmente a volúmenes inferiores a 2 ml debido a la resistencia viscoelástica a la conductancia hidráulica en el tejido subcutáneo (SC) , debido a la contrapresión generada en la inyección [Aukland K. y Reed R., “Interstitial-Lymphatic Mechanisms in the control of Extracellular Fluid Volume”, Physiology Reviews”, 1993; 73:1-78], así como por las percepciones de dolor.

La preparación de formulaciones de proteína altamente concentradas es un desafío y existe una necesidad de adaptar cada formulación a las proteínas particulares utilizadas debida que cada proteína posee un comportamiento de agregación diferente. Se sospecha que los agregados provocan inmunogenicidad de proteínas terapéuticas en al menos alguno de los casos. La reacción inmunogénica frente a los agregados de proteína o anticuerpo puede conducir a la neutralización de los anticuerpos que pueden hacer inefectivos la proteína o anticuerpo terapéutico. Parece que la inmunogenicidad de los agregados de proteína es más problemático junto con las inyecciones subcutáneas, mientras que la administración repetida aumenta el riesgo de una respuesta inmune.

Mientras que los anticuerpos poseen una estructure general muy similar, dichos anticuerpos difieren en la composición de aminoácidos (en particular en las regiones CDR responsables de la unión del antígeno) y el patrón de glucosilación. Además puede haber modificaciones postraduccionales como la carga y las variantes de glucosilación. En el caso particular de los anticuerpos anti-HER2 dichas modificaciones postraduccionales se describen por ejemplo para el anticuerpo monoclonal humMAb4D5-8 humanizado (= Trastuzumab) . Se han desarrollado métodos particulares de purificación para la eliminación de por ejemplo las variantes acídicas y Basey,

C.D y Blank, G.S. en WO99/57134 proporcionaron por primera vez las composiciones que comprenden una cantidad reducida de variantes acídicas (predominantemente variantes desamidadas en las que uno o más residuo (s) de asparagina del polipéptido original se ha convertido en aspartato, es decir, que la cadena lateral de la amida neutral se ha convertido en un residuo con un carácter general acídico) .

Las formulaciones de anticuerpo estable liofilizado que comprende un lioprotector, un tampón y un tensioactivo se ha descrito en Andya et al. (WO 97/04801 y las patentes estadounidenses Nº. 6.267.958, 6.685.940, 6.821.151 y 7.060.268) .

La WO 2006/044908 proporciona formulaciones de anticuerpo, que incluye anticuerpos monoclonales formulados en tampón histidina-acetato, pH 5, 5 a 6, 5, preferiblemente 5, 8 a 6, 2.

La US 2007/071675 proporciona proteínas de unión multivalentes y multiespecíficas de ingeniería y composiciones farmacéuticas apropiadas para administración parenteral.

La WO 2008/150949 proporciona anticuerpos humanizados a globulomer A1 (20-42) y en particular anticuerpos y porciones de anticuerpo incorporadas a una composición farmacéutica apropiada para administración parenteral.

El problema a resolver por la presente invención es por lo tanto proporcionar nuevas formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas, de un anticuerpo farmacéuticamente activo anti-HER2 o una mezcla de dichas moléculas de anticuerpo para inyección subcutánea. Dichas formulaciones comprenden, además de las altas cantidades de... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada, de un anticuerpo farmacéuticamente activo anti-HER2 para inyección subcutánea que comprende:

a. entre alrededor de 50 y 350 mg/ml de anticuerpo anti-HER2;

b. entre alrededor de 1 y 100 mM de un agente tamponador que proporciona un pH de 5, 5 ± 2, 0;

c. entre alrededor de 1 y 500 mM de un estabilizante o una mezcla de dos o más estabilizantes;

d. entre alrededor de 0, 01 y 0, 08% de un tensioactivo no iónico; y

e. mas de 150 a alrededor de 16 000 U/ml, alrededor de 2 000 U/ml, o alrededor de 12 000 U/ml, respectivamente, de una enzima hialuronidasa.

2. Una formulación farmacéutica estable, altamente, concentrada, de anticuerpo anti-HER2 farmacéuticamente activo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende alrededor de 1 000 a alrededor de 16 000 U/ml de una enzima hialuronidasa

3. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la concentración de anticuerpo anti-HER-2 es de 100 a 150 mg/ml, 120 ± 18 mg/ml, alrededor de 120 mg/ml, o alrededor de 120 mg/ml, respectivamente.

4. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que hay un agente tamponador a una concentración de entre 1 y 50 mM.

5. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente tamponador proporciona un pH de 5, 5 ± 0, 6.

6. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente tamponador es un tampón histidina, por ejemplo histidina/HCl 20 mM.

7. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el estabilizante es un sacárido, como por ejemplo -trehalosa

a, a dihidratada o sacarosa.

8. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el estabilizante tiene una concentración de entre 15 y 250 mM o alrededor de 210 mM, respectivamente.

9. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en la que se utiliza metionina como segundo estabilizante, por ejemplo a una concentración de entre 5 y 25 mM.

10. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el tensioactivo no iónico es un polisorbato seleccionado de entre el grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y un copolímero de polietileno y polipropileno.

11. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la concentración del polisorbato es del 0, 02% (p/v) , 0, 04% (p/v) o 0, 06% (p/v) , respectivamente.

12. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el anticuerpo anti-HER2 se selecciona de entre el grupo que consiste en Trastuzumab, Pertuzumab y T-DM1 o una combinación de tales anticuerpos.

13. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que es estable tras la congelación y descongelación.

14. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la enzima hialuronidasa es rHuPH20.

15. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende 120 mg/ml de Trastuzumab, 20 mM de L-histidina/HCl pH 5, 5, 210 mM de dihidrato de a, a-trahalosa, 10 mM de metionina, 0, 04% de polisorbato 20 y 2 000 U/ml de rHuPH20.

16. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su administración subcutánea o intramuscular.

17. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en forma líquida. 5

18. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en forma liofilizada.

19. Una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno sujeto a tratamiento con un anticuerpo anti-HER2, como por ejemplo un cáncer o una enfermedad no tumoral.

20. Un dispositivo de inyección que comprende una formulación farmacéutica de anticuerpo anti-HER2 altamente concentrada y estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. 15

21. El dispositivo de inyección de acuerdo con la reivindicación en donde la formulación se coadministra de forma concomitante o secuencial con un agente quimioterapéutico.

22. Un kit que comprende uno o mas viales que contiene la formulación de conformidad con cualquiera de las rei20 vindicaciones 1 a19 e instrucciones para administración subcutánea de la formulación a un paciente.

23. El kit de la reivindicación 22 que comprende además un dispositivo de inyección para administración subcutánea de la formulación a un paciente.

FIG 1

FIG 2

FIG 3

FIG 4