FORMULACIÓN PARENTERAL DE ACECLOFENACO LÍQUIDO NO ACUOSO.

Una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso, apto para su aplicación farmacéutica, que comprende un componente de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en agua, en forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente en la que dicho líquido solvente comprende:

i. Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de este aceclofenaco, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con respecto a dicha conversión; y ii. Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación de ácido libre de aceclofenaco

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2005/000339.

Solicitante: VENUS REMEDIES LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: S.C.O. 39, SECTOR 26 MADHYA MARG CHANDIGARH 160019 INDIA.

Inventor/es: CHAUDHARY,MANU.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 19 de Octubre de 2005.

Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60).
  • A61K31/216 A61K 31/00 […] › de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato.
  • A61K9/00M5

Clasificación PCT:

  • A61K31/19 A61K 31/00 […] › Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60).
  • A61K31/216 A61K 31/00 […] › de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato.
  • A61K47/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo.
  • A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
  • C07C229/42 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos carboxilo unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas saturadas.
  • C07C57/38 C07C […] › C07C 57/00 Compuestos insaturados que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos. › policíclicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas líquidas no acuosas inyectables por vía parenteral y, más en particular, a una 10 formulación de aceclofenaco parenteral líquida no acuosa que comprende el selectivo aceclofenaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y, aún más en especial, a sales farmacéuticamente aceptables de aceclofenaco. La invención también ser relaciona con un procedimiento de preparación de formulación de aceclofenaco, la forma de dosificación terapéutica y el almacenaje de la dosis, y el método para el tratamiento de un sujeto con una enfermedad o trastorno para el que está indicado el tratamiento con AINE.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

20 Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen una amplia gama y están disponibles tanto bajo receta como sin receta. Los grupos principales de AINE son los siguientes:

a. Grupo de ácido salicílico: aspirina (ácido acetilsalicílico), trisalicilato de 25 magnesio de colina, diflunisal y salsalato.

b. Grupo de ácido propiónico: fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y oxaprozina.

c. Grupo acético y ácido: diclofenaco, aceclofenaco, indometacina,

sulindaco y tolmetina. 30 d. Grupo de ácido enólico: meloxicamo y piroxicamo.

e. Grupo de ácido fenámico: meclofenamato y ácido mefenámico.

f. Grupo naftilalkenono: nabumetona.

g. Grupo ácido piarnocarboxílico: etodalaco.

h. Grupo pirrólico: ketorolaco.

i. Grupo inhibidor COX-2: celecoxibo, valdecoxibo y rofecoxibo.

Algunas de los diferentes AINE están disponibles en una o más formas tales como tabletas, inyecciones, y polvo seco para forma inyectable. La presente invención se relaciona con “inyección de aceclofenaco lista para usar”.

Las desventajas de otros AINE comparados con la presente invención se citan Infra:

1) Los AINE inyectables en polvo seco necesitan ser liofilizados y, después, reconstituidos antes de su uso. El proceso es costoso y engorroso.

2) La forma inyectable es más ventajosa que la forma oral, en cuanto la concentración de suero de los AINE orales es menor por razón del metabolismo intestinal de la composición.

3) La concentración de suero de los AINE orales es impredecible. 4) La frecuencia de administración de los AINE orales es mayor. 5) El diclofenaco tiene más efectos secundarios que el

aceclofenaco. 6) Las inyecciones de AINE tales como la indometacina tienen una tolerabilidad menor que el aceclofenaco. 7) El ketoprofeno es menos estable que el aceclofenaco.

Las formulaciones de sustancias parenterales se han hecho un componente muy importante en el arsenal de opciones de administración de sustancias disponibles, en especial para sustancias con efectos analgésicos. Las vías de administración parenteral, incluyendo la inyección subcutánea, la intramuscular y la intravenosa, ofrecen, en situaciones especiales, numerosos beneficios en relación con la administración oral, para una amplia diversidad de sustancias. Por ejemplo, la administración parenteral de una droga tiene como resultado, generalmente, la consecución de una concentración de la sustancia en el suero sanguíneo terapéuticamente efectiva en un tiempo más breve que el alcanzado por la administración oral. Esto es especialmente cierto en relación con la inyección intravenosa, en la que la sustancia se sitúa directamente en el flujo sanguíneo. La administración parenteral puede también tener como resultado concentraciones más predecibles de una sustancia en el suero sanguíneo, porque son eliminadas las pérdidas en el tránsito gastrointestinal debidas al metabolismo, ligadas a la alimentación y a otras causas. Por razones similares, la administración parenteral es, generalmente, el método preferido de administración de sustancias en situaciones de emergencia, y es también útil en el tratamiento de sujetos no dispuestos a colaborar, inconscientes o, de cualquier otra forma, incapaces o no deseosos de aceptar medicación oral, y donde se requiere de un alivio más rápido en menos tiempo, especialmente en afecciones de dolor agudo y crónico.

Si se ha de preparar una formulación de sustancia parenteral, es preferible, desde el punto de vista de la conveniencia y seguridad del paciente, que tal formulación sea del tipo de las “preparadas para su uso”, esto es, que no requiera dilución ni mezcla de forma inmediatamente previa a su uso (como opuesta a la formulación reconstituible). Las formulaciones parenterales líquidas “preparadas para su uso” y diluibles pueden ser también ventajosas desde el punto de vista de su fabricación, al evitar la cara liofilización y/u otras similares etapas del proceso de producción.

El aceclofenaco es un derivado del ácido acético fenilo que inhibe la producción de prostaglandina E2 inducida por interleucina 1β, pero que tiene poco efecto inhibidor de COX – I en su forma oral. Esta formulación se convierte en el diclofenaco, el inhibidor de COX – I y COX – II, con posterioridad a su administración a un sujeto, y, en sí mismo, muestra una actividad inhibitoria reforzada tanto contra el COX-1 como contra el COX-2.

Por tener el diclofenaco muy pobre tolerabilidad gastrointestinal (GI), es no está especialmente bien dotado para la formulación. Al contrario, por razón de la mejor tolerabilidad GI del aceclofenaco y menores efectos laterales que el diclofenaco, se ha propuesto el aceclofenaco por el inventor para su formulación líquida.

Desafortunadamente, los intentos de formular el aceclofenaco como una solución “preparada para su uso” para la inyección se han visto complicados, hasta ahora, por el hecho de que el aceclofenaco, cuando está en solución y, especialmente, en presencia de ciertos excipientes, es inestable, y está sometido a degradación que puede precipitarse, haciendo la inyección inadecuada para el uso.

Una posible solución a este problema es suministrar una formulación reconstituible de aceclofenaco que se mezcla con un líquido portador inmediatamente antes de su administración, pero esto tampoco es estable durante un período largo. Sin embargo, en muchas situaciones, es especialmente ventajoso suministrar una formulación líquida, más en especial una formulación “preparada para su uso”, como se indicó supra.

Si pudiera ser preparada una formulación administrable parenteralmente de aceclofenaco o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en especial una formulación “preparada para su uso”, que está estable en su almacenamiento a temperatura ambiente, de ello resultaría un avance significativo en el tratamiento de afecciones y trastornos con intervención de COX-2. Esto sería especialmente cierto para tales afecciones y trastornos caracterizados por o acompañados de dolor, en especial en los que se desea un comienzo rápido del alivio del dolor (como, por ejemplo, en la migraña y otras formas de dolor agudo y/o severo).

La solicitud de patente estadounidense con número de publicación 20040180961 de Lee, Beom-Jim, y otros, discute el método de composición y preparación para fórmulas de dosificación de aceclofenaco oral bio – disponible. La composición contiene aceclofenaco no soluble en el agua, una base polimérica y un tensoactivo. Se da por hecho que la preparación oral acorde con esta invención tiene una excelente solubilidad en el tránsito gastrointestinal, mejorando, en consecuencia, el índice de solubilidad y, así, la bio – disponibilidad, además de la dispersión rápida y propiedades de disolución en el tránsito gastrointestinal. Adicionalmente, al ser administrado de forma oral en una cantidad mucho menor que la preparación convencional, la preparación oral es terapéuticamente efectiva, minimizando así el trastorno gastrointestinal.

G. Pasero y otros, en su trabajo “Un estudio comparativo de doble ciego, multicéntrico, de la eficacia y seguridad del aceclofenaco y el diclofenaco en el tratatamiento de artritis reumatoide”, publicado en Current Medical Research Opinion (1995), 13, 305, discute la efectividad del aceclofenaco en detalle, tal como se expone infra:

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de la zona de juntura que implica proliferación sinovial y destrucción del cartílago. Los AINE son considerados el tratamiento sintomático por excelencia para la AR....

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso, apto para su aplicación farmacéutica, que comprende un componente de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en agua, en forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente en la que dicho líquido solvente comprende:

i. Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de este aceclofenaco, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con respecto a dicha conversión; y

ii. Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación de ácido libre de aceclofenaco.

2. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha formulación, cuando se almacena en un contenedor herméticamente sellado y cerrado, que se mantiene a 30º C durante un período de 180 días, el aceclofenaco, expresado como ácido de aceclofenaco libre, constituye al menos alrededor del 98 % de la cantidad total de dicha formulación.

3. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco son los mismos o, alternativamente, diferentes.

4. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende además uno o varios derivados del ácido salicílico como componente estabilizador y

otros componentes estabilizadores opcionales de sal de aceclofenaco que comprenden medios de limitación del oxígeno.

5. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende además uno o más componentes solubilizadores no acuosos, eficaces para estabilizar dicho aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por la conversión de dicho aceclofenaco, siendo dichos componentes solubilizadores no acuosos adicionales sustancialmente inertes con respecto a dicha conversión.

6. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha sal de aceclofenaco comprende un ácido acético fenilo con propiedades analgésicas antiinflamatorias similares a las de dicho diclofenaco.

7. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que el aceclofenaco, expresado como ácido libre, está presente en una cantidad que varía de alrededor de 1 mg / ml a alrededor de 400 mg / ml, preferiblemente de alrededor de 1 mg / ml a alrededor de 300 mg / ml y más preferiblemente de 10 mg / ml a 50 mg / ml de dicha formulación.

8. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo consistente de glicol de polietileno y etanol opcional.

9. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo consistente de glicol de polietileno y etanol opcional.

10. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 en la que dicho componente

solubilizador no acuoso se selecciona del grupo consistente de glicol de propileno y glicol de polietileno.

11. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, en la que se usa alcohol de benzilo como preservativo.

12. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 10, en la que la concentración de dicho glicol de propileno es de más del 7 % por peso de dicho solvente líquido de la reivindicación 1, que se forma por la mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco

13. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 10, en la que la concentración de dicho glicol de propileno está en el intervalo de entre alrededor del 7 % a alrededor del 70 % por peso de dicho líquido solvente de la reivindicación 1, que está formado por mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco..

14. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 10, en la que la concentración de dicho glicol de polietileno está dentro del intervalo de alrededor de 35 % a alrededor de 95 %, preferiblemente sobre 30 % por peso de dicho líquido solvente de la Reivindicación 1, que está formado por una mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco, y en la que dicho glicol de polietileno tiene un peso molecular medio en el intervalo de entre alrededor de 200 a alrededor de 1000 y preferentemente en el intervalo de alrededor de 300 a alrededor de 800.

15. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 11, en la que la concentración de dicho alcohol de benzilo está en el

intervalo de alrededor de 0.1 % a alrededor de 4 % por peso de dicho líquido solvente de la reivindicación 1.

16. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 4, en la que la concentración de dichos derivados del ácido salicílico está en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 500 %, preferentemente de alrededor de 50 % a alrededor de 250 % y más preferiblemente de alrededor de 75 % a alrededor de 150 % por peso de dicha sal de aceclofenaco de la reivindicación 1.

17. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en la que la concentración de dicho etanol opcional está en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 30 % por peso de dicho líquido solvente de la reivindicación 1, que está formado por una mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco.

18. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en la que dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco comprende un medio de limitación de oxígeno para limitar la exposición efectiva de dicha formulación de aceclofenaco al oxígeno, en la que dicho medio comprende uno o más antioxidantes que se seleccionan del grupo consistente de hidroxianisolo butilado, propil galado e hidroxitolueno butilado, estando la cantidad total de dicho antioxidante en el intervalo de alrededor de 0,001 % a alrededor de 5 % por peso de dicho líquido solvente, y en la que dicho medio comprende ulteriormente un atmósfera limitada de gas inerte en contacto con dicha formulación de aceclofenaco

19. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que una dosis farmacéuticamente efectiva de la misma incluye

dicha sal de aceclofenaco en una concentración adecuada para su administración parenteral sin una dilución ulterior.

20. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que la cantidad requerida dicha dosis efectiva se suministra en un contenedor herméticamente sellado seleccionado del grupo consistente en un frasquito, una ampolla, una jeringa, un paquete, una bolsa y un auto – inyector.

21. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 20, en la que el espacio interior de dicho contenedor herméticamente sellado comprende un volumen de llenado ocupado por dicha formulación de aceclofenaco y un volumen de espacio de cabeza ocupado por una micro – atmósfera limitada de gas inerte, consistiendo dicha micro – atmósfera esencialmente de uno o más gases inertes seleccionados del grupo consistente de gases nobles y nitrógeno de tal forma que la relación de dicho volumen de llenado con dicho espacio de cabeza no es inferior a 1:1.

22. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 21, en la que dicho gas inerte de nitrógeno en dicho volumen de espacio de cabeza tiene un volumen de nitrógeno de no más del 5%, de tal forma que reemplace el oxígeno en dicho volumen de espacio de cabeza.

23. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 19, en la que dicha sal de aceclofenaco está presente en una cantidad que se corresponde a una sola unidad de dosis y en la que dicho contenedor herméticamente sellado de alguna de las reivindicaciones 20 y 21 es, preferiblemente, una ampolla de cristal.

24. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 19 en la que dicha sal de aceclofenaco está presente en una cantidad correspondiente a entre 1 a 20 unidades de dosis.

25. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 19 en la que dicha sal de aceclofenaco es sodio de aceclofenaco, que se rellena asépticamente bajo una capa de gas inerte.

26. Un proceso para preparar una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso para su aplicación farmacéutica, comprendiendo dicho proceso las fases de:

(A) combinación en un orden específico y mezcla:

(a) un componente de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en agua,

(b) un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de dicho aceclofenaco, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con respecto a dicha conversión,

(c) un componente estabilizador de sal de aceclofenaco tal como los derivados del ácido salicílico y un componente opcional estabilizador de sal de aceclofenaco que comprende factores limitadores del oxígeno,

(d) un componente opcional de etanol, y

(e) un componente de alcohol de benzilo,

(B) sal de aceclofenaco solubilizante y/o disolvente en el líquido solvente formada por mezcla de los componentes de (b), (c), (d) y (e) supra de la fase (A), en donde, mediando

el almacenaje de dicha formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso en un contenedor cerrado conservado a 30 grados centígrados durante un período de 180 días, dicho aceclofenaco constituye al menos alrededor de 98 % por peso de dicha formulación de aceclofenaco, expresada como dicho ácido de aceclofenaco libre en dicha formulación.

27. El procedimiento de la reivindicación 26, en la que dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco de la fase (c) de la fase (A) comprende uno o más agentes estabilizadores seleccionados del grupo consistente de medios de control de pH, antioxidantes, glicol de propileno y glicol de polietileno.

28. El procedimiento de al reivindicación 26, en la que al menos uno, o bien dicho componente solubilizador no acuoso, o bien dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco, es glicol de polietileno.

29. El procedimiento de la reivindicación 27, en el que la concentración de dicho glicol de propileno es de más de un 7 % por peso de dicha formulación.

30. El uso de una formulación de aceclofenaco líquido no acuoso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una cantidad terapéuticamente efectiva, administrable de forma parenteral, para el tratamiento de un sujeto con una afección o trastorno para el que está indicado un tratamiento con AINE.

31. El uso de una formulación de aceclofenaco líquido no acuoso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que en dicho trastorno interviene el COX-2 y en el que dicha cantidad terapéuticamente efectiva administrable por vía parenteral se corresponde con una dosis diaria de aceclofenaco líquido no acuoso de alrededor de 1 mg por día a alrededor de 300 mg por

día, preferiblemente de alrededor de 10 mg por día a alrededor de 250 mg por día, más preferiblemente de alrededor de 30 mg por día a alrededor de 200 mg por día, aún más preferiblemente de alrededor de 50 mg por día a alrededor de 150 mg por día.


 

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