FORMULACION ORAL DE LIBERACION INMEDIATA DE UN COMPUESTO ACTIVO POCO SOLUBLE EN AGUA.

Una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general

Formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo poco soluble en agua.

La presente invención se refiere a una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general

donde:

R₁ es seleccionado del grupo formado por alcoxi(C₁-C₆)alquilo(C₁-C₆) que puede estar sustituido con un alcoxi(C₁-C₆), fenil-alquilo(C₁-C₆) y feniloxi-alquilo(C₁-C₆) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo(C₁-C₆), alcoxi(C₁-C₆) o halógeno, y naftil-alquilo(C₁-C₆),

R₂ y R₃ son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno,

R₄ es un grupo que forma un éster biolábil,

M es un hidrógeno o un ión metálico, preferentemente un ión metálico bivalente,

n es 1, 2 o 3.

Varias sustancias activas, incluyendo los compuestos de fórmula (I) mencionados precedentemente, tienen una solubilidad muy pobre en agua. Cuando estas sustancias activas se administran al cuerpo, muchas veces tienen una bio-disponibilidad pobre debido a la poca solubilidad en el fluido digestivo. Para resolver este problema se han desarrollado varios métodos, tales como micronización, inclusión en ciclodextrinas, el uso de soportes inertes solubles en agua, el uso de dispersiones sólidas (WO 00/00179) o soluciones sólidas o formas nanocristalinas o amorfas de una sustancia activa.

La WO 03/068266 describe una formulación oral de solución sólida de compuestos de fórmula (I) que tiene una bio-disponibilidad aumentada en comparación con dicha sustancia activa en una forma de formulación tradicional. A pesar de que esta formulación tiene propiedades de bio-disponibilidad superiores, tiene la desventaja de que se forma vía una mezcla fundida, lo que conduce a algunas restricciones: Debe ser formulada o en una cápsula, o en la forma de una tableta mediante la técnica de extrusión de una masa fundida. Además, el tamaño de la formulación será demasiado grande para dosificaciones superiores.

Es el objeto de la presente invención proporcionar una formulación oral alternativa para el compuesto de fórmula (I) definido precedentemente con un aumento significativo de la bio-disponibilidad en comparación con dicha sustancia activa en una forma farmacéutica formulada tradicionalmente, formulación que es suficientemente estable para uso comercial y que también puede ser utilizada para preparar formulaciones con un elevado contenido de sustancia activa con un tamaño razonable. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una formulación que puede prepararse utilizando procedimientos de formulación y equipos normales, de modo que no son necesarias grandes inversiones.

Este objeto puede lograrse, de acuerdo con la presente invención, mediante una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general

donde:

R₁ es seleccionado del grupo formado por alcoxi(C₁-C₆)alquilo(C₁-C₆) que puede estar sustituido con un alcoxi(C₁-C₆), fenil-alquilo(C₁-C₆) y feniloxi-alquilo(C₁-C₆) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo(C₁-C₆), alcoxi(C₁-C₆) o halógeno, y naftil-alquilo(C₁-C₆),

R₂ y R₃ son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno,

R₄ es un grupo que forma un éster biolábil,

M es un hidrógeno o un ión metálico, preferentemente un ión metálico bivalente,

n es 1, 2 o 3;

que comprende

a) dicha sustancia activa en una cantidad de hasta 65% del peso total de la formulación;

b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos;

c) entre 0,1 y 10% p/p de uno o más agentes tensioactivos, y

d) opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad comprendida entre 1% y 45% del peso total de la formulación.

M se selecciona del grupo formado por Li+, Ca²⁺, Mg²⁺ y Zn²⁺, y es preferentemente Ca²⁺. Alquilo(C₁-C₆) se define como un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende entre 1 y 6 átomos de carbono. Alcoxi(C₁-C₆) se define como un grupo alcoxi lineal o ramificado que comprende entre 1 y 6 átomos de carbono. R₁ es preferentemente feniletilo, R₂ y R₃ son preferentemente hidrógeno y R₄ es preferentemente etilo.

Los compuestos de fórmula general (I) se describen en EP0733642 y en WO03/059939.

El compuesto preferido es la sal de calcio del ácido 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético. El compuesto más preferido es dicho compuesto en su forma 3S,2'R. A este compuesto se hace referencia como compuesto S-Ca, al ácido correspondiente (ácido 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]-carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético) se hace referencia como compuesto S-H y a la sal correspondiente con S-a-metilbencilamina se hace referencia como compuesto S-Mba.

La sustancia activa de fórmula (I) se usa normalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1 y 60% en peso, más preferentemente en una cantidad comprendida entre 1 y 45% en peso y lo más preferentemente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 10 y 45% en peso. La sustancia activa puede usarse opcionalmente en forma micronizada.

Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar el entendimiento de ciertos términos utilizados dentro de la estructura de la presente solicitud. "Liberación inmediata" se refiere a una liberación de al menos 75% del fármaco en forma disuelta a partir de la forma de dosificación dentro de 90 minutos. "Suficientemente estable para uso comercial" significa una estabilidad química y física aceptable durante un período de almacenamiento de al menos un año en condiciones ambientales, preferentemente de al menos 2 años, aún más preferentemente de al menos 3 años y lo más preferentemente de al menos 5 años. "Estabilidad química aceptable" significa una degradación del material activo durante el período de almacenamiento no mayor de 5%, preferentemente no mayor de 3% y lo más preferentemente no mayor de 1%. "Estabilidad física aceptable" significa ausencia de un cambio significativo del aspecto, ausencia de disgregación de una tableta al sacarla del blister al final del período de almacenamiento y un cambio no mayor del 20% del tiempo de disgregación. "Estabilidad física aceptable" también implica una disolución de al menos 70% del ingrediente activo dentro de 60 minutos durante todo el período de almacenamiento. El término "micronizado" se refiere a un tamaño de partícula donde más del 95% de las partículas, en base al volumen, es menor de 75 micrómetros.

El compuesto alcalino se selecciona del grupo formado por compuestos alcalinos inorgánicos y orgánicos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de sodio, tampón tris, trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, fosfatos alcalinos tal como fosfato dipotásico y meglumina. También pueden utilizarse mezclas de estos compuestos alcalinos. Compuestos alcalinos preferidos son bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio. El compuesto alcalino más preferido es bicarbonato de sodio.

El compuesto alcalino se usa normalmente en una cantidad de al menos 10% del peso total de la formulación. En el caso de usar un carbonato, es preferible usarlo en una cantidad de 50% del peso total de la formulación, más preferentemente en una cantidad de al menos 55% p/p y lo más preferentemente en una cantidad de al menos 60% p/p.

El ingrediente tensioactivo es preferentemente hidrofílico...

1. Una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general

donde:

R₁ es seleccionado del grupo formado por alcoxi(C₁-C₆)alquilo(C₁-C₆) que puede estar sustituido con un alcoxi(C₁-C₆), fenil-alquilo(C₁-C₆) y feniloxi-alquilo(C₁-C₆) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo(C₁-C₆), alcoxi(C₁-C₆) o halógeno, y naftil-alquilo(C₁-C₆),

R₂ y R₃ son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno,

R₄ es un grupo que forma un éster biolábil,

M es un hidrógeno o un ión metálico, preferentemente un ión metálico bivalente,

n es 1, 2 o 3;

que comprende:

a) dicha sustancia activa en una cantidad de hasta 65% del peso total de la formulación;

b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos;

c) entre 0,1 y 10% p/p de uno o más agentes tensioactivos, y

d) opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad comprendida entre 1% y 45% del peso total de la formulación.

2. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con la reinvidicación 1, en donde el compuesto alcalino se selecciona del grupo formado por compuestos alcalinos inorgánicos y orgánicos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de sodio, tampón tris, trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, fosfatos alcalinos tal como fosfato dipotásico y meglumina o mezclas de estos compuestos alcalinos.

3. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente tensioactivo es un tensioactivo hidrofílico.

4. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente tensioactivo hidrofílico se selecciona del grupo formado por cremoforos, poloxámeros, ésteres de polioxietilensorbitano, docusato y sales de docusato farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.

5. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente tensioactivo se selecciona del grupo formado por docusato de sodio, docusato de potasio y docusato de calcio.

6. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde M es calcio en su forma 2+.

7. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la relación de peso entre el agente tensioactivo y la sustancia activa se encuentra entre 1:200 y 1:5.

8. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en donde la relación de peso entre la sustancia activa y el compuesto alcalino se encuentra entre 1:6 y 1:0,5.

9. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en donde la cantidad de compuesto alcalino es mayor de 55% p/p, preferentemente mayor de 60% p/p.

10. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto alcalino es bicarbonato de sodio.

11. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en donde el ingrediente tensioactivo es docusato de sodio.

12. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, en donde dicha sustancia activa es la sal de calcio del ácido 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]-ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético, preferentemente en su forma 3S,2'R.

13. Una formulación oral de liberación inmediata de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, que se encuentra en la forma de gránulos, tabletas comprimidas o cápsulas.

14. Un método para preparar una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, que comprende las etapas siguientes:

a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos y opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares;

b) Disolver el agente tensioactivo en un disolvente, opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares;

c) Agregar la solución que comprende el agente tensioactivo en dicho disolvente a la mezcla que contiene la sustancia activa y el compuesto alcalino, y opcionalmente añadir uno o más materiales auxiliares;

d) Secar y tamizar los gránulos obtenidos y mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares;

e) Opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas.

15. Un método para preparar una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, que comprende las etapas siguientes:

a) Disolver la sustancia activa de fórmula I en un disolvente para proporcionar una primera solución;

b) Disolver el agente tensioactivo en un disolvente para proporcionar una segunda solución;

c) Mezclar dichas primera y segunda solución;

d) Coprecipitar la sustancia activa y el agente tensioactivo a partir de la solución mezcla por adición de un antidisolvente;

e) Mezclar el coprecipitado mezcla que contiene la sustancia activa y el agente tensioactivo con el compuesto alcalino y, opcionalmente, con uno o más materiales auxiliares;

f) Secar y tamizar los gránulos obtenidos y mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares;

g) Opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas.

16. Un método para preparar una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, que comprende las etapas siguientes:

a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos con uno o más agentes tensioactivos y opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares;

b) Compactar la mezcla en aglomerados;

c) Romper los aglomerados para formar gránulos;

d) Mezclar los gránulos con uno o más materiales auxiliares;

e) Opcionalmente comprimir la mezcla en tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la mezcla en cápsulas.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, que el agente tensioactivo es docusato y el docusato añadido se somete a un trituración mediante molienda criogénica antes de la etapa de molienda.