FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA QUE TRAMADOL FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA QUE CONTIENE TRAMADOL.

Uso de tramadol en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para una administración oral de una vez al día,

en el que

(a) la preparación contiene entre un 1 y un 80% peso/peso de por lo menos un polímero hidrófilo, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presenta la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el Método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando una detección UV a 270 nm:

entre un 0 y un 30% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora,

entre un 0 y un 40% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas,

entre un 3 y un 55% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas,

entre un 10 y un 65% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas,

entre un 20 y un 75% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas,

entre un 30 y un 88% (en peso) de tramadol liberado después de 16 horas,

entre un 50 y un 100% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas,

más de un 80% (en peso) de tramadol liberado después de 36 horas; o

(b) la preparación de liberación controlada comprende un tramadol o una sal del mismo incorporados en una matriz de liberación normal, que es un esferoide que comprende el tramadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente esferonizante, presentando el esferoide un recubrimiento de liberación controlada seleccionado de entre ceras insolubles en agua, polimetacrilatos insolubles en agua y celulosa insoluble en agua

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04030658.

Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..

Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.

Dirección: 122 BOULEVARD DE LA PETRUSSE,2330 LUXEMBOURG.

Inventor/es: WIMMER, WALTER, HAHN, UDO, MILLER, RONALD BROWN, LESLIE, STEWART THOMAS, MALKOWSKA, SANDRA THERESE ANTOINETTE, SMITH, KEVIN JOHN, WINKLER, HORST, PRATER, DEREK ALLAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 29 de Abril de 1994.

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/135 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K9/16H4
  • A61K9/16H6D
  • A61K9/16H6F
  • A61K9/20H4
  • A61K9/20H6D
  • A61K9/20H6F2
  • A61K9/20K
  • A61K9/20K2
  • A61K9/20P
  • A61K9/28H6F2

Clasificación PCT:

  • A61K31/135 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/135 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Portugal, Irlanda.

FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA QUE TRAMADOL FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA QUE CONTIENE TRAMADOL.

Fragmento de la descripción:

Formulación de liberación controlada que contiene tramadol.

La presente invención se refiere al uso de tramadol en la fabricación de una preparación de liberación controlada para su administración oral una vez al día, según se reivindica en la presente reivindicación 1.

El tramadol, que tiene el nombre químico (+)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol, es un analgésico opioide oralmente activo. Las preparaciones de liberación convencionales en forma de cápsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o más particularmente su sal clorhidrato, han estado disponibles comercialmente durante muchos años para ser usadas en el tratamiento del dolor de moderado a severo. No obstante, dichas preparaciones no proporcionan una liberación controlada del tramadol. Por otra parte, a pesar de que el tramadol se usa desde hace tiempo, en la bibliografía ni siquiera se han descrito previamente preparaciones de liberación controlada para administración oral que contienen tramadol como ingrediente activo.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una preparación oral de tramadol de liberación controlada, adecuada para una administración de por lo menos cada doce horas (por ejemplo, de hasta cada veinticuatro horas) para el tratamiento del dolor.

Por esta razón, la presente invención proporciona una preparación de liberación controlada que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para administración oral.

Las sales de tramadol farmacéuticamente aceptables, adecuadas para ser usadas según la presente invención son las correspondientes conocidas convencionalmente en la técnica tales como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Particularmente, se prefiere la sal clorhidrato.

Una preparación de liberación controlada según la presente invención es aquella que consigue una liberación lenta de un fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, alargando de este modo la duración de la acción del fármaco con respecto a la conseguida por administración convencional. Preferentemente, dicha preparación mantiene una concentración del fármaco en la sangre dentro del intervalo terapéutico durante 12 horas o más.

Los presentes inventores han descubierto que, para permitir la liberación controlada de tramadol durante al menos un periodo de doce horas siguientes a su administración oral, la velocidad de liberación in vitro se corresponde, preferentemente, con la siguiente proporción en % de tramadol liberado:


Otra preparación preferida, especialmente apropiada para una dosificación de dos veces al día, tiene una velocidad de liberación in vitro correspondiente a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:


Todavía otra preparación preferida, particularmente apropiada para una dosificación de una vez al día, tiene una velocidad de liberación in vitro correspondiente a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:


Una preparación aún más preferida según la invención, también particularmente apropiada para una dosificación de una vez al día, presenta una relación de liberación in vitro correspondiente a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:


Más preferentemente, una preparación para una dosificación de una vez al día presenta una velocidad de liberación in vitro sustancialmente como sigue:


Otra velocidad de disolución preferida in vitro al producirse la liberación de la preparación de liberación controlada para una administración de dos veces al día según la invención, está entre el 5 y el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora, entre el 10 y el 75% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas, entre el 20 y el 95% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas, entre el 40 y el 100% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas, más del 50% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas, más del 70% (en peso) liberado después de 18 horas y más del 80% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.

Además, en el caso de una preparación de liberación controlada para una administración de dos veces al día, se prefiere que después de 8 horas tras la administración oral, se absorba in vivo entre el 70 y el 95% (en peso) de tramadol, que después de 10 horas se absorba entre el 77 y el 97% (en peso) de tramadol y que después de 12 horas se absorba entre el 80 y el 100% (en peso) de tramadol.

Una formulación según la invención, adecuada para una dosificación de dos veces al día puede tener una tmax de entre 1,5 y 8 horas, preferentemente entre 2 y 7 horas, y un valor de W50 comprendido en el intervalo de 7 a 16 horas.

Una formulación según la invención, adecuada para una dosificación de una vez al día puede tener una tmax en el intervalo de 3 a 6 horas, preferentemente de 4 a 5 horas y un valor de W50 en el intervalo de 10 a 33 horas.

El parámetro W50 define la anchura del perfil plasmático en el 50% de Cmax, es decir, el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas son iguales a o mayores que el 50% de la concentración de pico. El parámetro se determina mediante interpolación lineal de los datos observados y representa la diferencia en tiempo entre el primer (o único) cruce de sentido ascendente y el último (o único) cruce de sentido descendente en el perfil plasmático.

A no ser que se especifique lo contrario, las velocidades de liberación in vitro mencionadas en el presente documento son las correspondientes obtenidas a través de mediciones usando el Método de las Paletas de la Ph. Eur. (Farmacopea Europea) a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando la detección UV a 270 nm.

La preparación de liberación controlada según la invención contiene preferentemente una cantidad analgésicamente eficaz de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de forma adecuada en el intervalo de entre 50 y 800 mg, especialmente 100, 200, 300, 400 a 600 mg (calculado como clorhidrato de tramadol) por unidad de dosificación.

La preparación de liberación controlada según la invención se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides, pellets, multipartículas, cápsulas, comprimidos, sobres, suspensiones de liberación controlada, o en cualquier otra forma de dosificación adecuada que incorpore dichos gránulos, esferoides, pellets o multipartículas.

El ingrediente activo de la preparación según la invención se puede incorporar de forma adecuada en una matriz. Ésta puede ser cualquier matriz que proporcione tramadol de liberación controlada durante por lo menos un periodo de doce horas y que proporcione preferentemente velocidades de disolución in vitro y velocidades de absorción in vivo del tramadol dentro de los intervalos especificados anteriormente. Preferentemente, la matriz es una matriz de liberación controlada. Como alternativa, se pueden usar matrices de liberación normal que tengan un recubrimiento que proporcione la liberación controlada del ingrediente activo.

Los materiales adecuados para su inclusión en una matriz de liberación controlada incluyen

(a) Polímeros hidrófilos o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados de proteínas. De estos polímeros, se prefieren los éteres de celulosa, especialmente alquilcelulosas. La preparación puede contener convenientemente entre un 1% y un 80% (en peso) de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos.

(b) Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, digeribles, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), tales como ácidos grasos, alcoholes grasos,...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de tramadol en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para una administración oral de una vez al día, en el que

(a) la preparación contiene entre un 1 y un 80% peso/peso de por lo menos un polímero hidrófilo, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presenta la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el Método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando una detección UV a 270 nm:

entre un 0 y un 30% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora,

entre un 0 y un 40% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas,

entre un 3 y un 55% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas,

entre un 10 y un 65% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas,

entre un 20 y un 75% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas,

entre un 30 y un 88% (en peso) de tramadol liberado después de 16 horas,

entre un 50 y un 100% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas,

más de un 80% (en peso) de tramadol liberado después de 36 horas; o

(b) la preparación de liberación controlada comprende un tramadol o una sal del mismo incorporados en una matriz de liberación normal, que es un esferoide que comprende el tramadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente esferonizante, presentando el esferoide un recubrimiento de liberación controlada seleccionado de entre ceras insolubles en agua, polimetacrilatos insolubles en agua y celulosa insoluble en agua.

2. Uso según la reivindicación 1,

caracterizado porque la matriz de liberación controlada comprende un éter de celulosa el cual es una alquil celulosa.

3. Uso según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2,

caracterizado porque la matriz de liberación controlada comprende por lo menos un alquilo, preferentemente alquil celulosa, C1 a C6, y por lo menos un alcohol alifático C12 a C36, preferentemente C14 a C22, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol, preferentemente polietilén glicol.

4. Uso según la reivindicación 3,

caracterizado porque la preparación contiene entre un 1 y un 20% peso/peso, preferentemente entre un 2 y un 15% peso/peso de una o más alquilcelulosas.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4,

caracterizado porque el alcohol alifático comprende alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, o preferentemente alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,

caracterizado porque la preparación contiene entre un 5 y un 30% peso/peso de alcohol alifático, preferentemente entre un 10 y un 25% peso/peso de alcohol alifático.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

caracterizado porque la preparación contiene entre 50 y 800 mg de HCl de tramadol, especialmente 100, 200, 300, 400-600 mg por unidad de dosificación.


 

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