Formulación de fulvestrant.

Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer de mama por inyección intramuscular,

en la que la formulación farmacéutica comprende fulvestrant, siendo un alcohol farmacéuticamente aceptable una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación y 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación y la formulación contiene 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato de manera que se prepare una formulación de al menos 45 mgml -1 de fulvestrant, en la que el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino y en la que el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.

Formulación de fulvestrant.

La invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica de liberación prolongada adaptada para administración por inyección intramuscular que contiene el compuesto 7α-[9- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-1, 3, 5 (10) trieno-3, 17β-diol en disolución en un vehículo de ricinoleato que comprende adicionalmente al menos un alcohol y un disolvente de éster no acuoso que es miscible en el vehículo de ricinoleato, para uso en el tratamiento de cáncer de mama.

La privación de estrógenos es fundamental para el tratamiento de muchas enfermedades benignas y malignas de la mama y el aparato reproductor. En mujeres premenopáusicas, esto se consigue por la ablación de la función ovárica por cirugía, radioterapia o medios médicos y en mujeres postmenopáusicas por el uso de inhibidores de la aromatasa.

Una propuesta alternativa a la retirada de estrógenos es antagonizar los estrógenos con antiestrógenos. Estos son fármacos que se unen a y compiten por los receptores de estrógenos (RE) presentes en los núcleos de tejido responsable de los estrógenos. Los antiestrógenos no esteroideos convencionales, tales como tamoxifeno, compiten de manera eficaz por la unión de los RE pero su eficacia con frecuencia está limitada por el agonismo parcial que presentan, que da como resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada por los estrógenos (Furr and Jordan 1.984, May and Westley 1.987) .

El potencial para que los antiestrógenos no esteroideos muestren propiedades agonistas impulsó la búsqueda de nuevos compuestos que unieran los RE con alta afinidad sin activar ninguna de las respuestas de las hormonas transcripcionales normales y consiguientes manifestaciones de estrógenos. Tales moléculas serían antiestrógenos “puros”, claramente distinguidos de ligandos de tipo tamoxifeno y capaces de provocar la ablación completa de los efectos tróficos de los estrógenos. Dichos compuestos se refieren como Reguladores Hacia Abajo de los Receptores de Estrógenos (E. R. D., por sus siglas en inglés) . La razón fundamental para el diseño y el ensayo de nuevos antiestrógenos puros se ha descrito en: Bowler et al 1.989, Wakeling 1.990a, 1.990b, 1.990c. Wakeling and Bowler 1.987, 1.988.

Análogos esteroideos de estradiol, con una cadena lateral de alquilsulfinilo en la posición 7α, proporcionaron los primeros ejemplos de compuestos desprovistos de actividad estrogénica (Bowler et al 1.989) . Uno de estos, 7α-[9 (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-1, 3, 5- (10) trieno-3, 17β-diol se seleccionó para un estudio intensivo sobre la base de su actividad antagonista de estrógenos puros y aumentó significativamente la potencia antiestrogénica sobre otros antiestrógenos disponibles. Los hallazgos in vitro y la experiencia clínica temprana con 7α-[9- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-1, 3-5 (10) -trieno-3, 17β-diol han aumentado el interés en el desarrollo del fármaco como un agente terapéutico para indicaciones dependientes de los estrógenos tales como cáncer de mama y ciertas afecciones ginecológicas benignas.

El 7α-[9- (4, 4, 5, 5, 5-Pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-1, 3-5 (10) -trieno-3, 17β-diol o ICI 182.780, tiene asignada la denominación común internacional fulvestrant, que se usa de ahora en adelante. Cuando se hace referencia a fulvestrant se incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo y cualquier posible solvato del mismo.

El fulvestrant se une a los RE con una afinidad similar a la del estradiol y bloquea completamente la acción estimuladora del crecimiento de estradiol en las células del cáncer de mama humano in vitro; es más potente y más eficaz que el tamoxifeno en este aspecto. El fulvestrant bloquea completamente la acción uterotrófica del estradiol en ratas, ratones y monos y también bloquea la actividad uterotrófica del tamoxifeno.

Debido a que el fulvestrant no presenta nada de la actividad estimuladora de tipo estrógeno que es característica de antiestrógenos clínicamente disponibles tales como tamoxifeno o toremifeno, puede ofrecer actividad terapéutica mejorada caracterizada por regresión de tumores más rápida, completa o de duración más larga; una menor incidencia o velocidad de desarrollo de resistencia al tratamiento y una reducción de la capacidad de invasión tumoral.

En ratas adultas intactas, el fulvestrant consigue la máxima regresión del útero a una dosis que no afecta negativamente a la densidad ósea o conduce a secreción aumentada de gonadotropina. Si también es así en los seres humanos, estos hallazgos podían ser de extrema importancia clínica. La densidad ósea reducida limita la duración del tratamiento ablativo de estrógenos para endometriosis. El fulvestrant no bloquea los RE hipotalámicos. La ablación de estrógenos también produce o exacerba los sofocos y otros síntomas de la menopausia; el fulvestrant no producirá tales efectos debido a que no cruza la barrera sangre -cerebro.

La Solicitud de Patente Europea Nº 0 138 504 describe que ciertos derivados esteroideos son agentes antiestrógenos eficaces. La descripción incluye información referente a la preparación de los derivados esteroideos. En particular hay la descripción dentro del Ejemplo 35 del compuesto 7α-[9- (4, 4, 5, 5, 5pentafluoropentilsulfinil) nonil]estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 17β-diol, compuesto que se nombra específicamente en la Reivindicación 4. También se describe que los compuestos de esa invención se pueden proporcionar para uso en la

forma de una composición farmacéutica que comprende un derivado esteroideo de la invención junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se afirma en la misma que la composición puede estar en una forma adecuada para administración oral o parenteral.

El fulvestrant muestra, junto con otros compuestos de base esteroidea, ciertas propiedades físicas que hacen la formulación de estos compuestos difícil. El fulvestrant es una molécula lipófila en particular, incluso cuando se compara con otros compuestos esteroideos y su solubilidad acuosa es extremadamente baja a alrededor de 10 ngml-1 (esto es un cálculo de un soluto de mezcla agua /disolvente puesto que no se podían conseguir mediciones de esto bajas en un agua sólo soluto) .

En la actualidad, hay una serie de formulaciones esteroideas inyectables de liberación prolongada que se ha comercializado. Comúnmente estas formulaciones usan aceite como disolvente y en las que puede haber presente excipientes adicionales. A continuación en la Tabla 1 se describen unas formulaciones inyectables de liberación prolongada comercializadas.

En las formulaciones en la Tabla 1 se usa una serie de aceites diferentes para solubilizar el compuesto y se han usado excipientes adicionales tales como benzoato de bencilo, alcohol bencílico y etanol. Los volúmenes de aceite necesarios para solubilizar el ingrediente activo esteroideo son bajos. Se consigue liberación prolongada durante periodos de 1 a 8 semanas.

En la Patente de EE.UU. 5.183.814 Ejemplo 3 se describe una formulación de inyección a base de aceite de fulvestrant que comprende 50 mg de fulvestrant, 400 mg de alcohol bencílico y suficiente aceite de ricino para llevar la disolución a un volumen de 1 ml. La fabricación a una escala comercial de una formulación como se describe en la Patente de EE.UU. 5.183.814 se complicará por la alta concentración de alcohol. Por lo tanto, hay necesidad de disminuir la concentración de alcohol en formulaciones de fulvestrant aunque evitando la precipitación de fulvestrant de la formulación.

La Tabla 2 muestra la solubilidad de fulvestrant en una serie de diferentes disolventes.

Tabla 2 – SOLUBILIDAD DE FULVESTRANT.

DISOLVENTE SOLUBILIDAD

(mgml-1 a 25°C)

Agua 0, 001

Aceite de maní 0, 45

Aceite de sésamo 0, 58

Aceite de ricino 20

Miglyol 810 3, 06

Miglyol 812 2, 72

Oleato de etilo 1, 25

Benzoato de bencilo 6, 15

Miristato de isopropilo 0, 80

Span 85 (tensioactivo) 3, 79

Etanol >200

Alcohol Bencílico >200

Como se puede ver el fulvestrant es significativamente más soluble en aceite de ricino que cualquiera de los otros aceites ensayados. Se conoce la mayor capacidad de solvatación del aceite de ricino para compuestos esteroideos y se atribuye al mayor número de grupos hidroxi del ácido ricinoleico, que es el principal constituyente de los ácidos grasos en los triglicéridos presentes en el aceite de ricino -véase (Riffkin et. al. J. Pharm. Sci., (1.964) , 53, 891) .

Sin embargo, incluso cuando se usa el mejor disolvente... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer de mama por inyección intramuscular, en la que la formulación farmacéutica comprende fulvestrant, siendo un alcohol farmacéuticamente aceptable una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación y 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación y la formulación contiene 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato de manera que se prepare una formulación de al menos 45 mgml -1 de fulvestrant, en la que el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino y en la que el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.

2. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación 10 es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg y el volumen total de la formulación es 5 a 5, 25 ml.