La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,

4-dicloro-feniD-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico como racemato o enantiómero (R) y (S) o sus mezclas en una solución sólida y/o dispersión sólida

Formulación farmacéutica que comprende un compuesto receptor CB₁ en una solución sólida y/o dispersión sólida.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico como racemato o enantiómero (R) y (S) o sus mezclas en una solución sólida y/o dispersión sólida.

Breve descripción de la invención

Los cannabinoides son compuestos, que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides que se produce de manera natural es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente Δ⁹-THC.

Estos cannabinoides que se producen de manera natural así como sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a G específicos; los denominados receptores cannabinoides.

Actualmente, se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que se unen tanto a los cannabinoides que se producen de manera natural como a los sintéticos. Estos receptores, que se denominan CB₁ y CB₂ participan en una variedad de procesos fisiológicos o fisiopatológicos en seres humanos y animales, por ejemplo procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, por Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology y Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión para estos receptores cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos relacionados con los receptores cannabinoides.

En particular, el receptor CB₁ participa en muchos trastornos relacionados con la ingesta de alimentos diferentes tales como la bulimia u obesidad, incluyendo la obesidad asociada a la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden usarse compuestos adecuados para regular este receptor para la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.

También la dislipidemia, el síndrome metabólico (ambos en sus aspectos dependientes del peso o independientes del peso) y la diabetes tipo II han aumentado en importancia para la sanidad pública a lo largo de las últimas décadas, especialmente para los países desarrollados o en vías de desarrollo, probablemente debido a un aumento marcado demoscópicamente en la proporción de miembros de la población obesos o con sobrepeso o en la edad promedio.

Los compuestos según la fórmula (I), (Ia) o (Ib) (también conocidos como piperidin-1-ilamidas del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico como racemato y sus enantiómeros (S) y (R)) se describen junto con formas para su síntesis, sus puntos de fusión y su actividad biológica en las solicitudes WO 2005/077911 A1 (racemato), WO 2007/09686 A2 (enantiómero (S)) y WO 2007/09695 A1 (enantiómero (R)) respectivamente; incluyéndose el contenido de estas publicaciones en la presente por referencia. Estos compuestos demostraron ser compuestos y/o aglutinantes CB1 con actividad antiobesidad y/o compuestos que tienen un efecto reductor en los niveles de triglicéridos en sangre en modelos in vivo. Por tanto, estos compuestos según las fórmulas (I), (Ia) y (Ib) mostraron efectos claros especialmente dando a entender un gran potencial para el tratamiento o la prevención de la obesidad, la dislipidemia, el síndrome metabólico (tanto en sus aspectos dependientes del peso o independientes del peso) y/o la diabetes tipo II.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas adecuadas para estos compuestos. Ya que estos compuestos tienen una tendencia a no ser altamente solubles, este aspecto (importante cuando se trata con composiciones farmacéuticas especialmente aquellas adecuadas para permitir la absorción del principio activo a través de una mucosa o de una membrana biológica, especialmente para composiciones farmacéuticas para administración oral) en ciertas circunstancias terapéuticas necesita una mejora.

De acuerdo con lo anterior, sería deseable encontrar una formulación o una ruta para lograr una formulación en la que el principio activo se liberaría en un medio acuoso -simulando aplicación oral- con una velocidad de solución más alta que la que se ve con el principio activo solo. Especialmente, sería deseable tener una alta velocidad de solución en un medio acuoso como ácido clorhídrico 0,1 N -simulando el ácido gástrico- en los primeros 10 a 30 minutos como más del doble de la que se ve en el principio activo a disolverse. Lo más de preferencia son deseables velocidades de solución incluso más altas en los primeros 10 a 30 minutos.

Además sería deseable encontrar una formulación o una ruta para lograr una formulación en la que cuanto más tarde sea la administración oral en un modelo in vivo el principio activo se encontraría en plasma sanguíneo con una concentración mucho más alta (medida como AUC_0-t) y/o alcanzando T_máx mucho más rápida comparada con el principio activo sólo.

Sería incluso más deseable encontrar una formulación o una ruta para lograr una formulación

• en la que el principio activo se liberaría en un medio acioso -simulando aplicación oral- con una velocidad de solución más alta que la que se ve en el principio activo solo

• y en la que cuanto más tarde sea la administración oral en un modelo in vivo el principio activo se encontraría en plasma sanguíneo con una concentración mucho más alta (medida como AUC_0-t) y/o alcanzando T_máx mucho más rápida comparada con el principio activo sólo.

Dicho objeto se consigue proporcionando la composición farmacéutica que comprende una solución sólida y/o dispersión sólida según la invención y opcionalmente ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

Por tanto, en otro aspecto relacionado, la invención proporciona además una dispersión sólida y/o solución sólida de uno o más principios activos seleccionados de los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o mezclas de los mismos.

, opcionalmente en forma de uno o más de los polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o sales correspondientes y/o solvatos correspondientes de los mismos,

que puede obtenerse mediante un procedimiento en el que

a) el/los principio/s activo/s se mezcla/n con una cantidad al menos equimolar de al menos un vehículo,

b) después o durante la etapa (a) la mezcla se calienta hasta que la mezcla se funda o se ablande y

c) posteriormente la mezcla, de preferencia eutéctica, se enfría por debajo del punto de fusión.

Se ha encontrado que la liberación y la captación del principio activo pueden mejorarse y potenciarse enormemente mediante las composiciones farmacéuticas según la invención. Especialmente, estas composiciones muestran una solución o perfil de solución mejorado, en la mayoría de los casos expresado como una mayor tasa de solución del principio activo (por ejemplo expresada como mg/h). Debido a que lo anterior también está influyendo positivamente la captación del principio activo en el cuerpo, como consecuencia la composición farmacéutica permite usar una dosis eficaz reducida, lo que por tanto claramente también actúa positivamente sobre cualquier efecto secundario indeseado. Por otro lado la composición según la invención mediante su tasa de solución mejorada también da como resultado una mayor proporción del principio activo que cruza la barrera hematoencefálica, creando más rápidamente las concentraciones (en algunos casos) necesarias del principio... [Seguir leyendo]

1. Una dispersión sólida y/o solución sólida de uno o más de los principios activos seleccionados de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o mezclas de los mismos

, opcionalmente en forma de uno o más de los polimorfos apropiados, en forma amorfa y/o sales correspondientes y/o solvatos correspondientes de los mismos,

que puede obtenerse mediante un procedimiento caracterizado porque

a) el/los principio/s activo/s se mezcla/n con una cantidad al menos equimolar de al menos un vehículo,

b) después o durante la etapa (a) la mezcla se calienta hasta que la mezcla se funda o se ablande y

c) posteriormente la mezcla se enfría por debajo del punto de fusión.

2. Dispersión sólida y/o solución sólida según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es o bien hidrófilo o bien higroscópico y tiene un punto de fusión de entre +40ºC y el punto de fusión del principio activo o mezcla de principios activos +20ºC.

3. Dispersión sólida y/o solución sólida según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo se selecciona de:

• azúcares, tales como dextrosa, sacarosa, galactosa, sorbitol, maltosa, xilitol, manitol, lactosa;

• ácidos, tales como el ácido cítrico, ácido succínico;

• materiales poliméricos, tales como la povidona (PVP), poli(óxido de etileno), polietilenglicol (PEG), hidroxipropiimetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa hidroxietilcelulosa, ciclodextrina, hidroxipropilcelulosa, pectina, galactomanano;

• polímeros insolubles o entéricos, tales como ftalato de hidroxipropiimetilcelulosa, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit L-100, Eudragit S-100, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit EPO);

• tensioactivos, tales como estearato de polioxietileno, Renex, poloxámero 188, texafor, AIP, ácido desoxicólico, ésteres de ácidos grasos superiores de polioxietileno-sorbitano (por ejemplo Tween, tal como Tween 80), los Span;

• otros, constituidos por: cera de carnauba, pentaeritritol, tetraacetato de pentaeritritilo, urea, uretano, hidroxialquilxantinas;

de preferencia los vehículos se seleccionan de

• EUDRAGIT, MYRJ 52, VITE-TPGS, GELUCIRE 50/13, HPMC-PHTALATE, HPMC, HEC, HPC-SL, PEO y/o POLOXAMER.

4. Dispersión sólida y/o solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque

• la temperatura de fusión en la etapa (b) está en el intervalo de entre +40 y el punto de fusión del principio activo o mezcla de principios activos +20ºC; y/o

• la etapa de enfriamiento (c) se realiza reduciendo la temperatura en más de 10ºC/s, de preferencia 20ºC/s, hasta temperaturas inferiores a 25ºC, de preferencia inferiores a 0ºC; y/o se realiza poniendo en contacto la masa fundida de la etapa (b) con un entorno que tiene una temperatura de 25ºC o inferior, de preferencia 0ºC o inferior.

5. Dispersión sólida y/o solución sólida según la reivindicación 1, caracterizada porque la razón molecular entre el vehículo y el principio activo es de entre 1:1 y 1:20, de preferencia es de entre 1:1 y 1:10, más de preferencia es de entre 1:2 y 1:5.

6. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende la solución sólida y/o dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque

• el principio activo está presente en una cantidad del 10 al 60%, de preferencia del 20 al 40% en peso basado en el peso total de la composición;

y/o

• el principio activo está presente en una cantidad de 1 a 250 mg, de preferencia de 10 a 200 mg, más de preferencia de 15 a 150 mg.

8. Composición farmacéutica que comprende la solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque es adecuada para potenciar la absorción del principio activo a través de una mucosa o de una membrana biológica.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque la mucosa se selecciona de la

• mucosa nasal u olfativa,

• mucosa bucal u oral,

• mucosa gástrica,

• mucosa intestinal

• mucosa vaginal, o

• mucosa rectal,

de preferencia se selecciona de

• mucosa gástrica, o

• mucosa intestinal.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizada porque la composición farmacéutica se selecciona de

• una composición farmacéutica para aplicación oral,

• una composición farmacéutica para aplicación nasal,

• una composición farmacéutica para aplicación bucal,

• una composición farmacéutica para aplicación rectal, o

• una composición farmacéutica para aplicación vaginal; o

• una composición farmacéutica para aplicación transdérmica

• una composición farmacéutica para aplicación sistémica;

de preferencia se selecciona de

• una composición farmacéutica para aplicación oral.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque la composición farmacéutica se selecciona de

• un comprimido,

• una cápsula,

• un sobre,

• un polvo,

• un comprimido oblongo,

• un gel,

• una película,

• un microgránulo,

• un gránulo,

• un implante,

• un producto multiparticulado con gránulos comprimidos para dar un comprimido,

• un producto multiparticulado con gránulos rellenados en una cápsula,

• un producto multiparticulado con microgránulos comprimidos para dar un comprimido,

• un producto multiparticulado con microgránulos rellenados en una cápsula, o

• un supositorio,

• una solución/dispersión inyectable

• un sistema transdérmico como un parche;

de preferencia seleccionado de

• un comprimido,

• una cápsula,

• un microgránulo,

• un gránulo,

• un producto multiparticulado con gránulos comprimidos para dar un comprimido,

• un producto multiparticulado con gránulos rellenados en una cápsula,

• un producto multiparticulado con microgránulos comprimidos para dar un comprimido, o

• un producto multiparticulado con microgránulos rellenados en una cápsula.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizada porque

• los ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales están presentes en una cantidad del 5 al 95%, de preferencia del 50 al 90% en peso basado en el peso total de la composición;

y/o

• los ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales están presentes en una cantidad total de 0 a 300 mg, de preferencia de 0 a 250 mg, más de preferencia de 20 a 250 mg.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizada porque el/los ingrediente/s farmacéuticamente aceptables adicionales se selecciona/n de

un diluyente, un aglutinante y/o un lubricante, y/o opcionalmente un fluidificante, un antiadhesivo, un conservante, y/o, opcionalmente, un agente de enmascaramiento del sabor, un agente de coloreado y/o un agente aromatizante y/o un potenciador de la permeación.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizada porque la composición farmacéutica se prepara usando extrusión del fundido en caliente.

15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como principio activo al menos uno de:

• piperidin-1-ilamida del ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;

• piperidin-1-ilamida del ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, o

• piperidin-1-ilamida del ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

• o mezclas de los mismos;