Formas sólidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furan-3-il)-8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, sus composiciones y sus usos.

Una forma cristalina que comprende 4-((9-((3S)-tetrahidro-furan-3-il)-8-((2,

4,6-trifluoro-fenil)-amino)-9H-purin-2-il)amino)-trans-ciclohexanol, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvos por rayos X quecomprende picos a 12,4 ± 0,1, 16,0 ± 0,1 y 18,5 ± 0,1 °2θ

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/022648.

Solicitante: SIGNAL PHARMACEUTICALS LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4550 TOWNE CENTRE COURT SAN DIEGO, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HILGRAF,ROBERT, SAINDANE,Manohar T, BEAUCHAMPS,MARIE G, KOTHARE,MOHIT ATUL, CAMERON,LOUISE MICHELLE, XU,JEAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

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Formas sólidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furan-3-il)-8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, sus composiciones y sus usos.

Fragmento de la descripción:

Formas sólidas que comprenden 4-[9- (tetrahidro-furan-3-il) -8- (2, 4, 6-trifluoro-fenilamino) -9H-purin-2-ilamino]ciclohexan-1-ol, sus composiciones y sus usos Se proporcionan en la presente formas sólidas que comprenden 4-[9- (tetrahidro-furan-3-il) -8- (2, 4, 6-trifluorofenilamino) -9H-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones que comprenden las formas sólidas, métodos de preparación de las formas sólidas, y las formas sólidas para usar en el tratamiento de diversas enfermedades y/o trastornos.

La identificación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la forma sólida pueda afectar una variedad de propiedades físicas y químicas que pueden proporcionar beneficios o desventajas en el procesamiento, la formulación, la estabilidad y la biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los sólidos farmacéuticos potenciales incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por una falta de orden estructural de largo rango, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos se seleccionan a veces sobre la base de, por ejemplo, un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables por propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química (ver, por ejemplo, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42) .

Ya sea cristalinas o amorías, las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un componente y de varios componentes. Los sólidos de un componente consisten esencialmente en un compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un componente puede surgir potencialmente del fenómeno del polimorfismo, en donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular (ver, por ejemplo, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistr y de Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) . La importancia de descubrir polimorfos se subrayó con el caso de ritonavir, un inhibidor de HIV proteasa que se formuló como cápsulas de gelatina blanda. Aproximadamente 2 años después del lanzamiento del producto, la precipitación no anticipada de un nuevo polimorfo menos soluble en la formulación requirió el retiro del producto del mercado hasta que se pudiera desarrollar una formulación más consistente (ver S.

R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417) .

La diversidad adicional entre las formas sólidas potenciales de un compuesto farmacéutico puede surgir de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas se denominan sales (ver, por ejemplo, Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.

H. Stahl y C. G. Wermuth, Eds., (2002) , Wiley, Weinheim) . Tipos adicionales de sólidos de componentes múltiples que pueden ofrecer potencialmente otras mejoras de propiedades para un compuesto farmacéutico o su sal incluyen, por ejemplo, hidratos, solvatos, cocristales y clatratos, entre otros (ver, por ejemplo, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistr y de Drugs (1999) SSCI, West Lafayette) . Más aún, las formas cristalinas de múltiples componentes pueden ser potencialmente susceptibles a polimorfismo, en donde puede existir una composición de múltiples componentes dada en más de una disposición cristalina tridimensional. El descubrimiento de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, efectivo, estable y comercializable.

El compuesto químicamente denominado 4-[9- (tetrahidro-furan-3-il) -8- (2, 4, 6-trifluoro-fenilamino) -9H-purin-2-ilamino]ciclohexan-1-ol se reveló en la solicitud de patente U. S. N.º 11/332, 617, presentada el 12 de enero de 2006 y la publicación internacional N.º WO 2006/076595. Descubrimos múltiples formas sólidas de 4-[9- (tetrahidro-furan-3-il) 8- (2, 4, 6-trifluoro-fenilamino) -9H-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol (“Compuesto I”) y hallamos que no todas las formas sólidas del compuesto I son igualmente útiles, tal como se evaluó por sus propiedades físicas y químicas. Así, ciertas formas de realización aquí se refieren a la necesidad de formas sólidas mejoradas del compuesto I, por ejemplo, respecto de la pureza, estabilidad, fabricación, eficacia y biodisponibilidad.

Se proporciona en la presente una forma cristalina que comprende 4- ( (9- ( (3S) -tetrahidro-furan-3-il) -8- ( (2, 4, 6-trifluorofenil) -amino) -9H-purin-2-il) amino) -trans-ciclohexanol, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende picos a 12, 4 ± 0, 1, 16, 0 ± 0, 1 y 18, 5 ± 0, 1 °2θ. También se proporciona en la presente una forma cristalina que se puede obtener por medio de un proceso que comprende: (a) evaporar una solución que comprende un compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, n-butanol, etanol, metanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, etanol/agua (1/1) y mezclas de ellos; o (b) suspender un compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, n-butanol, etanol, acetato de etilo, heptano, cloruro de metileno, metiletilcetona, éter metil-t-butílico, 2propanol, tolueno, agua, etanol/agua (1/1) y mezclas de ellos; o (c) disolvente/antidisolvente que precipita un compuesto de la fórmula (I) , en donde el sistema de disolvente/antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol/agua, etanol/éter t-butilmetílico, etanol/heptano, tetrahidrofurano/éter t-butilmetílico, tetrahidrofurano/heptano y tetrahidrofurano/tolueno; en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende picos a 12, 4 ± 0, 1, 16, 0 ± 0, 1 y 18, 5 ± 0, 1 °2θ.

Sin pretender quedar limitado por cualquier teoría en particular, se cree que la estabilidad en almacenamiento, compresibilidad, densidad aparente o propiedades de disolución de las formas sólidas son beneficiosas para la

fabricación, la formulación y la biodisponibilidad del compuesto I. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas, y las formas sólidas para usar en los métodos para el tratamiento, la prevención o el control de condiciones y trastornos que incluyen, pero sin limitación, cáncer, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad renal, una condición autoinmune, una condición inflamatoria, degeneración macular, lesión por reperfusión isquémica, dolor y síndromes relacionados, pérdida de masa relacionada con la enfermedad, una condición relacionada con amiantos, hipertensión pulmonar, lesión/daño del sistema nervioso central (SNC) o una condición tratable o prevenible por inhibición de una vía de quinasa.

Las formas sólidas se forman a partir del compuesto I, que se describe en la solicitud de patente U. S. N.º 11/332.617, presentada el 12 de enero de 2006 y la publicación internacional N.º WO 2006/076595.

El compuesto I puede tener la siguiente estructura (I) :

También se revelan en la presente métodos de preparación, aislamiento y/o caracterización de las formas sólidas de

la invención. Ciertas formas sólidas proporcionadas en la presente son de utilidad como ingredientes activos útiles para la preparación de formulaciones para para usar en animales o humanos. Así, determinadas formas sólidas y productos farmacológicos finales proporcionados en la presente son útiles, por ejemplo, para el tratamiento, la prevención o el control de las condiciones y trastornos enumerados con anterioridad.

La FIG. 1 proporciona un patrón de difracción de polvos por rayos X representativo (XRPD) de la forma A de la base

libre del compuesto l. La FIG. 2 proporciona un termograma de calorimetría diferencia de barrido representativo (DSC) de la forma A de la base libre del compuesto I.

La FIG. 3 proporciona un termograma de análisis gravimétrico térmico representativo (TGA) de la forma A de la base

libre del compuesto l. La FIG. 4 proporciona un patrón de XRPD representativo de una forma cristalina hidratada de la base libre del compuesto I.

La FIG. 5 proporciona un termograma de DSC representativo de una forma cristalina hidratada de la base libre del

compuesto l. La FIG. 6 proporciona un termograma de TGA representativo de una forma cristalina hidratada de la base libre del compuesto I.

La FIG. 7 y la FIG. 8 proporcionan... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una forma cristalina que comprende 4- ( (9- ( (3S) -tetrahidro-furan-3-il) -8- ( (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -amino) -9H-purin-2il) amino) -trans-ciclohexanol, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende picos a 12, 4 ± 0, 1, 16, 0 ± 0, 1 y 18, 5 ± 0, 1 °2θ.

2. Una forma cristalina que se puede obtener por medio de un proceso que comprende:

(a) evaporar una solución que comprende un compuesto de la fórmula (I) :

en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, n-butanol, etanol, metanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, etanol / agua (1/1) y mezclas de ellos; o (b) suspender un compuesto de la fórmula (I) :

en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, n-butanol, etanol, acetato de etilo, heptano, cloruro de metileno, metiletilcetona, éter t-butilmetílico, 2-propanol, tolueno, agua, etanol / agua (1/1) y mezclas de ellos; o (c) precipitar en disolvente / antidisolvente un compuesto de la fórmula (I) :

en donde el sistema de disolvente / antidisolvente está seleccionado del grupo que consiste en etanol / agua, etanol 10

/ éter t-butilmetílico, etanol / heptano, tetrahidrofurano / éter t-butilmetílico, tetrahidrofurano / heptano y tetrahidrofurano / tolueno; en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende picos a 12, 4 ± 0, 1, 16, 0 ± 0, 1 y 18, 5 ± 0, 1 °2θ.

3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio de 225 ºC.

4. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el patrón de difracción de polvos por rayos X también comprende picos a 17, 7 ± 0, 1, 23, 2 ± 0, 1 y 24, 1 ± 0, 1 °2θ.

5. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene un termograma de análisis termogravimétrico que comprende una pérdida de masa total de menos del 1% de la masa total de la muestra cuando se calienta de 25 ºC a 200 ºC.

6. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que exhibe un aumento de masa de menos del 2% cuando se somete a un incremento de humedad del 0% al 80% de humedad relativa.

7. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que está libre de otras formas sólidas.

8. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que también comprende un diluyente, excipiente

o portador farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 apropiada para administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.

11. Una forma de unidad de dosis única que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. La forma de unidad de dosis única de acuerdo con la reivindicación 11 apropiada para la administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.

13. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en un método para el tratamiento o la prevención de:

(a) un cáncer; (b) una condición inflamatoria; (c) una condición inmunológica; o (d) una condición metabólica, en donde:

(a) el cáncer es de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, uterino, cérvix, mama, ovarios, testículos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, páncreas, cerebro o sistema nervioso central;

(b) la condición inflamatoria es asma, rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerativa, diabetes u obesidad;

(c) la condición inmunológica es artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Graves o diabetes; y

(d) la condición metabólica es obesidad o diabetes.


 

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