Formas orales sólidas de ebastina.

Se describen composiciones en forma de matrices que consisten endispersiones sólidas de ebastina en tensioactivos no iónicos queposeen un HLB entre 10 y 20 y un punto de fusión entre 30° C y 70° C,

así como formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina quecomprenden dichas matrices, particularmente comprimidos, que presentan buenas propiedades en. cuanto a solubilidad y biodisponibilidad, y una estabilidad mejorada.

Formas orales sólidas de ebastina. Campo de la técnica La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina que comprenden una matriz que consiste en una dispersión sólida de dicho principio activo en tensioactivos no iónicos, de manera que dichas formas presentan buenas propiedades en cuanto a solubilidad y biodisponibilidad, y una estabilidad mejorada. Estado de la técnica anterior La ebastina es un compuesto antihistamínico y antialérgico que responde a la siguiente fórmula y fue descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0134124.

Para la preparación de formas farmacéuticas de administración oral, dicho compuesto presenta como inconveniente su carácter predominantemente hidrofóbico que provoca una baja solubilidad del mismo en agua y, en consecuencia, reduce la biodisponibilidad del fármaco.

En la solicitud de patente europea EP-A-0575481 se proponen composiciones líquidas acuosas de ebastina y otros compuestos similares, para su administración por vía oral, que están exentas de tensioactivos y contienen polietilenglicol como agente solubilizante.

En la solicitud de patente española ES-A-2107375 se describen composiciones orales líquidas de ebastina que contienen una mezcla de ácidos carboxílicos hidroxilados, tensioactivos no iónicos y polioles de cadena media.

La solicitud de patente europea EP-A-0614362 describe formas orales sólidas de ebastina, principalmente comprimidos, que se caracterizan porque la ebastina que contienen está micronizada, de manera que las partículas del principio activo tienen las siguientes características en cuanto a tamaño:

- tamaño máximo inferior a 200 !m,

- granulometría media entre 0, 5 y 15 !m,

- preferiblemente el 90% de las partículas tiene una granulometría inferior a 25 !m,

y esto hace que las formas orales sólidas presenten una velocidad de disolución inicial superior a la que se obtiene si la ebastina no está micronizada.

La micronización es un proceso industrial adicional, que requiere el empleo de maquinaria compleja y de coste elevado, lo que encarece el principio activo. Además, al presentar una superficie específica muy elevada en contacto con el exterior, el principio activo micronizado resulta más sensible a los procesos degradativos producidos por el contacto con el agua, el aire y los excipientes farmacéuticos.

Por ello, subsiste la necesidad de disponer de formas orales sólidas alternativas de ebastina que no presenten los inconvenientes mencionados.

En la solicitud de patente PCT WO02/45693, se describen matrices sólidas en las que un principio activo se encuentra disperso en una mezcla de componentes de carácter hidrofóbico, y dichas matrices sirven para preparar formas farmacéuticas orales sólidas, particularmente comprimidos. En dicho documento se expone una muy larga lista de varios millares de principios activos a los que dicha técnica sería en principio aplicable, y entre ellos, como uno más sin ninguna significación, se cita a la ebastina.

En realidad el experto que lee el citado documento comprende fácilmente que el problema que se pretende solucionar es mejorar la estabilidad de determinados principios activos conocidos como inhibidores de la bomba de protones (Proton Pump Inhibitors o PPI) .

Los componentes de las matrices descritas en WO02/45693, excepto los principios activos, se seleccionan de entre: -alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetílico y alcohol mirístico

- triglicéridos, por ejemplo triestearato de glicerina,

- glicéridos parciales, por ejemplo monoestearato de glicerina,

- ésteres de ácidos grasos, por ejemplo palmitato de cetilo, y

- además, opcional pero preferiblemente, una parafina sólida.

Todos ellos son componentes de carácter claramente hidrofóbico, y, excepto en el caso de los glicéridos parciales, ninguno puede considerarse como tensioactivo.

Los glicéridos parciales presentan características de tensioactivos no iónicos, pero sus HLB (balance hidrófilo lipófilo) son muy bajos, claramente inferiores a 10, lo que hace que su poder emulsionante, aunque apropiado para sistemas W/O (agua/aceite) , no lo sea para sistemas O/W (aceite/agua) . Por ejemplo, el monoestearato de glicerilo tiene un HLB de 2, 5.

Por lo tanto, las matrices descritas en WO02/45693 no resultan apropiadas para obtener comprimidos de ebastina con una velocidad rápida de disolución de dicho principio activo hidrofóbico en medio acuoso (sistema O/W) , y para el experto está claro que la mera mención de la ebastina en dicho documento, entre una lista de varios millares de principios activos, carece de significación.

Objeto de la invención El objeto de la presente invención es una composición que comprende una matriz que contiene una dispersión sólida de ebastina en tensioactivos no iónicos, que permite obtener formas orales de ebastina que presentan un buen comportamiento en cuanto a solubilidad y biodisponibilidad, y al mismo tiempo muestran una excelente estabilidad.

Forman también parte del objeto de la invención las formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina obtenibles a partir de la citada matriz.

Particularmente, forman parte del objeto de la invención los comprimidos de ebastina que comprenden dicha matriz.

Descripción de la invención Los autores de la presente invención han descubierto que se pueden preparar formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina, sin necesidad de utilizar ebastina micronizada, a partir de una composición que comprende una matriz que contiene ebastina dispersa en fase sólida en un determinado tipo de tensioactivos no iónicos.

Las matrices objeto de la invención comprenden:

(i) de 10% a 90% en peso de ebastina, y

(ii) de 10% a 90% en peso de uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables que posean un HLB (balance hidrófilo lipófilo) comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

de manera que la ebastina se encuentra dispersa, en una fase sólida, en el tensioactivo no iónico.

La ebastina no está limitada por el tamaño de partícula y preferiblemente se encuentra en una proporción en peso comprendida entre 20% y 75%, más preferiblemente entre 30% y 70%.

Los tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables consisten principalmente en polioles parcialmente esterificados con ácidos grasos, alcoxilados o no, y mezclas de los mismos o mezclas de los mismos con glicéridos u otros componentes, y su descripción se encuentra al alcance del experto en los manuales y libros de consulta habituales sobre tecnología farmacéutica, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition 2003, Ed. Pharmaceutical Press, así como en catálogos comerciales muy difundidos.

Como ya se ha indicado, a los efectos de la presente invención es importante que los tensioactivos no iónicos seleccionados presenten un HLB comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión (punto de goteo o punto de ablandamiento) comprendido entre 30º C y 70º C.

Resultan preferidos como tensioactivos no iónicos los siguientes productos accesibles comercialmente: GELUCIRE 50/13 y 44/14, POLISORBATO 61 y 65 (TWEEN 61 y 65) , BRIJ 58 y 76, MYRJ 59, HODAG 154-S (PEG 32 diestearato) y 602-S (PEG 150 diestearato) , o sus mezclas. Resulta especialmente preferido GELUCIRE 50/13.

De manera preferida la matriz contiene de 25% a 80% en peso de tensioactivos no iónicos, más preferiblemente de 30% a 70% en peso.

La matriz se obtiene mediante fusión, bajo agitación, del tensioactivo no iónico o mezcla de tensioactivos no iónicos y la ebastina a una temperatura comprendida entre 65º C y 90º C, preferiblemente entre 80º C y 90º C. Una vez homogenizada, la mezcla fundida se deja enfriar hasta una temperatura preferiblemente inferior a 0º C, y la masa sólida enfriada se somete a molturación y posterior tamizado en un equipo convencional.

Resulta preferido proceder en primer lugar a calentar el tensioactivo no iónico, o mezcla de tensioactivos no iónicos, hasta una temperatura a la cual el tensioactivo se encuentre fundido y luego añadir la ebastina con agitación moderada y continuar calentando hasta alcanzar una temperatura comprendida entre 75º C y 85º C.

Resulta conveniente enfriar la mezcla hasta una temperatura lo suficientemente baja que permita una molturación correcta y... [Seguir leyendo]

1. Composición útil para preparar formas farmacéuticas orales sólidas de ebastina, estando dicha composición en forma de una matriz que comprende:

(i) de 10% a 90% en peso de ebastina, y

(ii) de 10% a 90% en peso de uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables que posean un HLB (balance hidrófilo lipófilo) comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

de manera que la ebastina se encuentra dispersa, en una fase sólida, en el tensioactivo no iónico.

2. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende entre 20% y 75% en peso de ebastina y de 25% a 80% en peso de tensioactivo no iónico.

3. Composición según la reivindicación 2 caracterizada porque comprende entre 30% y 70% en peso de ebastina y de 30% a 70% de tensioactivo no iónico.

4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo formado por los productos comerciales GELUCIRE 50/13 y 44/14, POLISORBATO 61 y 65 (TWEEN 61 y 65) , BRIJ 58 y 76, MYRJ 59, HODA.

15. S (PEG 32 diestearato) .

60. S (PEG 150 diestearato) , y mezclas de los mismos.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el tensioactivo no iónico es GELUCIRE 50/13.

6. Una forma farmacéutica sólida de ebastina para administración oral que comprende las composiciones de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un comprimido de ebastina que comprende:

(a) una cantidad de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 5 que sea suficiente como para proporcionar una dosis unitaria efectiva de ebastina, y

(b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un comprimido según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende al menos un excipiente diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, fosfato dicálcico (anhidro o dihidratado) y mezclas lacto-sa/PVP, o mezclas de los mismos.

9. Un comprimido según las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque comprende al menos un disgregante seleccionado entre crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y polímeros derivados de ácido acrílico.

10. Un comprimido según las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque comprende estearato de magnesio como lubrificante.

11. Un comprimido que comprende:

(a) de 30 a 50 mg de una matriz sólida que contiene entre 30% y 70% en peso de ebastina dispersa en un tensioactivo no iónico, o mezcla de tensioactivos no iónicos, que posea un HLB comprendido entre 10 y 20 y un punto de fusión comprendido entre 30º C y 70º C,

(b) de 150 a 300 mg de celulosa microcristalina,

(c) de 2 a 7 mg de almidón glicolato sódico, y

(d) de 0, 5 a 1, 5 mg de estearato magnésico.

12. Un comprimido según las reivindicaciones 7 a 10 y 11, caracterizado porque tiene una capa exterior de recubrimiento protector.

13. Un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque es de tipo dispersable o bucodispersable.

14. Utilización de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar formas farmacéuticas sólidas de ebastina para su administración por vía oral.

15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque la forma farmacéutica es un comprimido.