Formas de dosificación oral de bendamustina.

Composición farmacéutica para la administración oral, comprendiendo la composición bendamustinao un éster,

sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo, y unexcipiente farmacéuticamente aceptable que es un tensioactivo no iónico farmacéuticamenteaceptable, seleccionado del grupo consistente en macrogol glicerol hidroxiestearato, aceite de ricinopolioxil-35 y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44NF oPoloxamer® 124).

Formas de dosificación oral de bendamustina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formas de dosificación oral que comprenden bendamustina o un éster, sal

o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La bendamustina (ácido (4-[5-[bis (2-cloroetil) amino]-1-metilbencimidazo-2-il]butanoico, una mostaza de nitrógeno) es un agente alquilante con actividad alquilante bifuncional. Se corresponde con la siguiente fórmula (I) :

I

La bendamustina parece estar libre de cualquier resistencia cruzada con otros agentes alquilantes, lo que presenta ventajas en términos de quimioterapia para aquellos pacientes que ya han recibido tratamiento con un agente alquilante.

La bendamustina fue inicialmente sintetizada en la República Democrática Alemana (RDA) . El clorhidrato de bendamustina era el ingrediente activo en un producto comercial disponible desde 1971 hasta 1992 bajo la marca Cytostasan®. Desde entonces se ha comercializado en Alemania bajo la marca Ribomustin® y ha sido ampliamente empleado para tratar la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple.

El producto comercializado contiene un polvo liofilizado de clorhidrato de bendamustina que es reconstituido con agua para inyección llevando a un concentrado. Este es entonces diluido con una disolución acuosa de cloruro de sodio al 0, 9%, resultando en la solución de infusión final. Esta solución final es administrada al paciente por infusión intravenosa durante un periodo de aproximadamente 30 hasta 60 minutos.

La hidrólisis del grupo bis-2-cloroetilamino de la bendamustina en agua lleva a una reducción de su potencia y a la formación de impurezas (B. Maas y col. (1994) en Pharmazie 49: 775-777) . Por tanto, la administración, habitualmente hospitalaria o al menos bajo supervisión médica, debe tener lugar inmediatamente después de la reconstitución del polvo liofilizado. Además, la reconstitución se sabe que es difícil. Puede requerir más de 30 minutos. Además, es pesada y requiere mucho tiempo de los profesionales del cuidado médico responsables de reconstituir el producto durante el proceso en 2 etapas.

Preiss y col. (1985) , en Pharmazie 40:782-784, comparaba la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina en plasma en 7 pacientes después de la administración intravenosa y oral respectivamente a una dosis variable de 4, 2-5, 5 mg/kg. La infusión intravenosa preparada a partir del producto Cytostasan® comercial se prolongó durante 3 minutos, mientras que la medicación oral con una dosis equivalente se ingirió en la forma de cápsulas que contenían 25 mg de clorhidrato de bendamustina. El número de cápsulas a ingerir por el paciente variaba entre 10 y 14, con respecto a las dosis orales absolutas de 250-350 mg. Después de la administración oral, se detectaron los niveles máximos en pasada 1 hora. Se calculó una biodisponibilidad oral media del 57%, variando del 25% al 94%, lo que indica una gran variabilidad interindividuo (%CV = 44%) .

Weber (1991) (Pharmazie 46 (8) : 589-591) investigó la biodisponibilidad del clorhidrato de bendamustina en ratones B6D2F1 y encontró que la absorción del fármaco en el tracto gastrointestinal era incompleta, siendo la biodisponibilidad sólo de aproximadamente el 40%.

El documento US 2006/0128777 A1 describe métodos para tratar cánceres caracterizados por células resistentes a la muerte y composiciones que contienen bendamustina en general. Entre estas composiciones se encuentran formas de dosificación oral, las cuales son cápsulas, tabletas, píldoras, polvos o gránulos, donde el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un excipiente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Sin embargo, no se ilustran composiciones específicas.

El clorhidrato de bendamustina es escasamente soluble en agua a un pH 2, 0 y es ligeramente o muy ligeramente soluble en diversos disolventes orgánicos. Sin embargo, se ha observado una alta solubilidad en etanol y metanol. Por tanto, no es sorprendente que las composiciones orales de bendamustina ya investigadas por Preiss y col. y Weber den origen a resultados de biodisponibilidad relativamente pobres y a una gran variabilidad inter-individuo.

En vista de los problemas de estabilidad de la formulación intravenosa comercializada, una vez reconstituida con agua, y para mejorar el cumplimiento del paciente, existe una gran necesidad de una forma de dosificación estable que comprenda bendamustina que sea fácil de administrar al paciente y que proporcione una alta biodisponibilidad, sin gran variabilidad inter e intra-individuo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo investigaciones detalladas. Finalmente tuvieron éxito en obtener las composiciones farmacéuticas estables según la invención. Estas composiciones son adecuadas para la administración oral y comprenden bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, teniendo también estas composiciones, además de alta estabilidad, un perfil de disolución mejorado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Fig. 1: muestra una curva de la concentración media en plasma frente al tiempo obtenida después de administrar clorhidrato de bendamustina en la forma de la cápsula de la técnica anterior (ejemplo de referencia 1) y la formulación de cápsula dura llena con líquido del Ejemplo 2 a perros. Es aparente de la Fig. 1 que la formulación de cápsula dura llena de líquido proporciona una concentración máxima superior de bendamustina comparada con la formulación de cápsula de referencia de la técnica anterior.

Fig. 2: muestra el perfil en plasma medio frente al tiempo obtenido después de administrar clorhidrato de bendamustina en la forma de preparación intravenosa, como se comercializa en Alemania bajo la marca comercial Ribomustin®, y la formulación de cápsula llena de líquido del ejemplo 2 a pacientes con cáncer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un tensioactivo no iónico, seleccionado del grupo consistente en macrogol glicerol hidroxiestearato, aceite de ricino polioxil-35 y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44NF o Poloxamer® 124) .

Una realización es una composición farmacéutica que comprende bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable. así como un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo consistente en macrogol glicerol hidroxiestearato, aceite de ricino polioxil-35 y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44NF o Poloxamer® 124) , siendo la composición adecuada para la administración oral cuando se incluye en una cápsula de gelatina dura.

Otra realización es una composición farmacéutica para la administración oral en una forma de dosificación sólida que es una cápsula de gelatina dura, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable así como un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en macrogol glicerol hidroxiestearato, aceite de ricino polioxil-35 y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44NF o Poloxamer® 124) , donde el uso del tensioactivo no iónico específico conduce a un perfil de disolución de al menos el 60% de bendamustina disuelta después de 20 minutos, el 70% disuelta después de 40 minutos y el 80% disuelta después de 60 minutos, tal como se mide con un aparato de paleta a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH 1, 5 y que preferiblemente resulta en una disolución de al menos el 60% de bendamustina disuelta después de 10 minutos, 70% después de 20 minutos y 80% después de 30 minutos.

Una realización preferente es una composición farmacéutica para la administración oral en una forma de dosificación sólida que es una cápsula de gelatina dura, comprendiendo la composición clorhidrato de bendamustina y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es macrogol glicerol hidroxiestearato, donde el uso del tensioactivo no iónico específico resulta en una disolución de al menos el 60% de bendamustina disuelta... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para la administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo consistente en macrogol glicerol hidroxiestearato, aceite de ricino polioxil-35 y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44NF o Poloxamer® 124) .

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es clorhidrato de bendamustina.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque comprende de 10 a 1.000 mg, preferentemente de 25 a 600 mg, en especial de 50 a 200 mg y con total preferencia aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque además comprende hidróxido de silicio coloidal.

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, caracterizada porque además comprende lauroil macrogol glicéridos (Gelucire® 44/14) .

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición está en una cápsula de gelatina dura.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60% en 20 minutos, el 70% en 40 minutos y el 80% en 60 minutos, medida con un aparato de paletas a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a pH 1, 5.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque muestra una disolución de al menos el 60% en 10 minutos, el 70% en 20 minutos y el 80% en 30 minutos.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se usa para el tratamiento de una condición médica seleccionada entre leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y una enfermedad autoinmune.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es administrada en combinación con al menos un agente activo adicional, donde el agente activo adicional se administra de forma previa, concurrente o subsecuente a la administración de la composición farmacéutica y se selecciona del grupo consistente en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide vinca o un derivado de platino.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el anticuerpo específico para CD20 es rituximab, el derivado de antraciclina es doxorubicina o daunorubicina, el alcaloide vinca es vincristina y el derivado de platino es cisplatino o carboplatino.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque se administra en combinación con al menos un corticoesteroide, administrándose el corticoesteroide de forma previa, concurrente o subsecuente a la administración de la composición farmacéutica.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque el corticoesteroide es prednisona o prednisolona.

FIG. 1

FIG. 2