Formas cristalinas de sartanes tales como telmisartán con betabloqueantes.

La presente invención se refiere a formas cristalinas que comprenden telmisartán y al menos un betabloqueante,

especialmente un bloqueante selectivo del receptor β1, especialmente a sales o co-cristales de telmisartán y un betabloqueante, preferiblemente seleccionado entre bloqueantes selectivos del receptor β1, procedimientos para la preparación de las mismas y su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330492.

Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: TESSON,NICOLAS, PLATA SALAMAN,Carlos Ramón, JIMÉNEZ GONZÁLEZ,Carmen, VAIANA,Lea.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61P9/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antihipertensivos.
Formas cristalinas de sartanes tales como telmisartán con betabloqueantes.

Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de sartanes tales como telmisartán con betabloqueantes La presente invención se refiere a formas cristalinas que comprenden un sartán tal como telmisartán y al menos un betabloqueante, especialmente un bloqueante selectivo del

receptor Pl , especialmente a sales o ca-cristales de un sartán tal como telmisartán y un betabloqueante, preferiblemente seleccionado entre bloqueantes selectivos del receptor Pl, procedimientos para la preparación de las mismas y su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio.

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) incluyen enfermedades del corazón, enfermedades vasculares del cerebro y enfermedades de vasos sanguíneos. Las ECV son responsables de más de 17, 3 millones de muertes al año y son las principales causas de muerte en el mundo (WHO, 2008; Causes of death 2008, World Health Organization,

Ginebra) .

El proceso patológico subyacente en ECV se conoce como aterosclerosis. La aterosclerosis es un procedimiento patológico complejo en las paredes de los vasos sanguíneos que se desarrolla a lo largo de muchos años. Consiste en depósitos de material dentro de las paredes de las arterias, de modo que, cuando crecen, estos depósitos dificultan el flujo sanguíneo; además eventualmente, la placa puede romperse, desencadenando la formación de un coágulo sanguíneo. Cuando esto se produce, aparecen síntomas cuya naturaleza depende de la ubicación de la lesión (por ejemplo accidente cerebrovascular en el cerebro, infarto de miocardio en el corazón) .

La mayoría de los factores que promueven el proceso de aterosclerosis están identificados, y la hipertensión se considera un factor de riego principal para la aterosclerosis, y por tanto para las ECV.

La hipertensión es un estado altamente prevalente; globalmente el 26, 4% de la población adulta tiene hipertensión, siendo una causa principal de morbimortalidad (Kearney el al., (2005) , Lancet; 365: 217-23) . La enfermedad "por sí misma" es asintomática y su identificación es habitualmente a través de examen. Si aparecen los sintomas, los efectos perjudiciales del estado ya se han establecido. La hipertensión es cuantitativamente el factor

de riesgo más importante para ECV prematura, aumentando el riesgo para una variedad de ECV, incluyendo accidente cerebrovascular, enfermedad de la arteria coronaria/infarto de miocardio (1M) , insuficiencia cardiaca (le) , y enfermedad vascular periférica, y viceversa. Por tanto, los pacientes con ECV establecida a menudo padecen hipertensión.

La insuficiencia cardiaca (lC) es un síndrome clínico complejo de síntomas y signos que sugieren que la eficacia del corazón como bomba se está alterando. Esto está provocado a menudo por anomalías estructurales o funcionales del corazón, siendo la hipertensión una de las principales causas. Muchos pacientes con insuficiencia cardiaca tuvieron un infarto de miocardio (1M) en el pasado.

El infarto de miocardio (1M) refleja muerte celular de miocitos cardiacos como resultado de la interrupción de suministro de sangre a una parte del corazón. El 1M se debe lo más comúnmente a la oclusión de una arteria coronaria tras la ruptura de una placa aterosclerótica en la pared de una arteria conduciendo a los síntomas clásicos de 1M agudo (dolor de pecho repentino, disnea, nauseas, vómitos, palpitaciones, sudor y ansiedad ) . La incidencia de 1M aumenta con la edad; sin embargo, la incidencia real depende de factores de riesgo de predisposición. Entre ellos, se menciona la hipertensión como principal.

Aunque es posible ocasionalmente identificar una causa específica para la hipertensión en algunos pacientes, el aumento de la tensión arterial (TA) es habitualmente multifactorial, haciendo muy difícil, si no imposible, normalizar la presión interfiriendo con sólo un mecanismo de presión individual. Además, la terapia farmacológica dirigida a un componente cualquiera provoca de manera rutinaria respuestas compensatorias (contrarreguladoras) que reducen la magnitud de la respuesta, incluso si se dirigió de manera precisa al mecanismo fisiopatológico predominante. Como consecuencia, sólo se observa una reducción de la TA limitada con todos los agentes antihipertensores disponibles usados en monoterapia (Law et al., (2003) ; BMJ; 326: 1427-35) . Por tanto, los ensayos clínicos han mostrado que a menudo no es posible lograr objetivos de TA con tan sólo un agente único. La agregación de datos disponibles sugiere que al menos el 75% de pacientes requerirá terapia de combinación para lograr objetivos de TA simultáneas.

En este contexto, existen seis clases principales de agentes: diuréticos, antagonistas de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) , antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA 11) , inhibidores directos de renina y betabloqueantes, cuyo mecanismo de acción afecta uno de tres mecanismos vasotensores principales mencionados anteriormente.

El sistema renina-angiotensina es importante en el control de la TA. Su bloqueo es un medio ampliamente aceptado de control de hipertensión y tratamiento de insuficiencia cardiaca. La angiotensina, que es la principal hormona efectora de este sistema, produce retención de sodio y fluido e incrementos en el tono vascular (vasoconstricción) . Todos estos son mecanismos vasotensores, y por tanto la atenuación de la acción de la angiotensina darán como resultado una reducción de la TA y una mejora de la protección frente a insuficiencia cardiaca (Carson etal., (2001) ; Clin. Cardiol.; 24, 183-190) .

En los últimos años, se han sintetizado numerosos antagonistas de ARA 11 selectivos,

activos por vía oral, y se han autorizado por Autoridades Competentes para el tratamiento de hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca y prevención cardiovascular. Antagonistas de ARA 11 de acción más larga tales como los sartanes irbesartán, candesartán y telmisartán pueden ser más eficaces que antagonistas de ARA 11 de acción más corta tales como losartán, proporcionando un mejor control de la TA durante 24 horas. Además, tienen un mejor perol de tolerancia en comparación con otros bloqueantes del sistema de reninaangiotensina tales como inhibidores de ECA. Los antagonistas de ARA 11 ofrecen varios beneficios más allá de los ofrecidos por las clases más antiguas de agentes antihipertensores. Estos incluyen especificidad a nivel molecular, prácticamente ningún efecto secundario, e inversión de la remodelación que se produce en órganos diana dañados por los efectos crónicos de una TA alta.

Los betabloqueantes (o p-bloqueantes) son fármacos que bloquean la unión de norepinefrina y la epinefrina a receptores beta. La terapia con betabloqueantes desempeña un papel principal en el tratamiento de EeV. Durante décadas, se han usado ampliamente 25 betabloqueantes en el tratamiento de la hipertensión y todavía se recomiendan como fármacos de primera línea en las directrices para la hipertensión. Además, tras un 1M y en pacientes con le, el tratamiento con p-bloqueantes previene un nuevo infarto, la hospitalización por insuficiencia cardiaca, y la muerte prematura (Freemantle el al., (1999) , BMJ, 318: 1730-37; CIBIS-II , (1999) , The cardiac insufficiency bisoprolol study 11 (CIBIS-II) :

a randomised trial, Lancet, 353: 9-13; MERIT-Ie, (1999) , Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol eR/XL Randomised Intervention Trial in eongestive heart failure (MERIT-IC) , Lancet, 353: 2001-07; Packer et al., (2002) , Circulation , 106: 2194-99) .

Los betabloqueantes pueden clasificarse ampliamente en (a) no selectivos, los que 35 producen un bloqueo competitivo de receptores tanto b1-como b2-adrenérgicos y (b) aquellos con una afinidad muy superior para los receptores b1 que para los b2

habitualmente denominados b1-selectivos o cardioselectivos (en el contexto de esta invención se denominan bloqueantes selectivos del receptor Pl) . Los agentes no cardioselectivos es más probable que produzcan acontecimientos adversos, por ejemplo,

pueden provocar estrechamiento de las vías respiratorias ya que los receptores beta-2 se encuentran en las vías respiratorias. Metoprolol, alenolol y bisoprolol son ejemplos de betabloqueantes cardioselectivos bien conocidos o en el contexto de esta invención bloqueantes selectivos del receptor 131

Tal como se mencionó anteriormente, la investigación ha mostrado que la monoterapia en este campo de tratamiento con frecuencia no ha mostrado resultados suficientes . Por consiguiente, esta invención comenzó a centrarse en el uso de terapia de combinación. Se entiende...

 


Reivindicaciones:

1. Forma cristalina que comprende un sartán o bien como ácido libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y al menos un betabloqueante o bien en forma libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable.

2. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que el sartán es telmisartán.

3. Forma cristalina según una de las reivindicaciones 1 Ó 2, en la que el al menos un betabloqueante es un bloqueante selectivo del receptor 13" preferiblemente

en la que el al menos un bloqueante selectivo del receptor /3, se selecciona entre acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolal, metoprolol o nebivolol, preferiblemente se selecciona entre metoprolol, alenolol o bisoprolol.

4. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo la forma cristalina además del sartán o telmisartán y el al menos un betabloqueante un compuesto adicional seleccionado entre alcohol, ácido o agua, preferiblemente seleccionado entre etanol, ácido fumárico o agua.

5. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, siendo la forma cristalina una sal, preferiblemente siendo la forma cristalina una sal seleccionada entre una sal de telmisartán y metoprolol, o una sal de telmisartán y atenolol, más preferiblemente siendo la forma cristalina una sal seleccionada entre una sal de telmisartán -metoprolol (1:1 ) , o una sal de telmisartán -atenolol-H20 (1 :1:1 ) .

6. Sal de telmisartán -metoprolol (1:1) según la reivindicación 5, caracterizada porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un comienzo a 131°C, preferiblemente a 130, 9°C, lo más preferiblemente a 130, 92°C; y/o

caracterizada porque muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos [29] a 6, 84, 13, 15, 20, 06, 20, 36, Y 22, 71" o a 6, 8, 13, 2, 20, 1, 20, 4, Y 22, 7", preferiblemente con picos [29] a 6, 84, 10, 06, 13, 15, 16, 49, 18, 07, 20, 06, 20, 36, 22, 56, Y 22, 71"; más preferiblemente con picos [29] a 6, 04, 6, 84, 10, 06, 13, 15, 13, 96, 14, 35, 16, 15, 16, 49, 17, 06, 17, 76, 18, 07, 19, 00, 20, 06, 20, 36, 21, 44, 21, 65,

22, 56, 22, 71 , 23, 53, Y 25, 12'; lo mas preferiblemente con picos [29) a 6, 04, 6, 84, 8, 46, 10, 06, 10, 58, 11 , 74, 12, 12, 13, 15, 13, 71 , 13, 96, 14, 35, 14, 60, 15, 03, 15, 38,

16, 15, 16, 49, 17, 06, 17, 76, 18, 07, 19, 00, 20, 06, 20, 36, 20, 55, 21, 25, 21, 44, 21, 65,

22, 56, 22, 71 , 23, 01 , 23, 53, 24, 29, 24, 56, 24, 91 , 25, 12, 26, 09, 26, 63, 27, 16, 29, 28, 29, 89, 30, 25, 33, 11, 33, 72, y38, 19.

7. Sal de telmisartán -alenolol -H20 (1 :1 :1) según la reivindicación 5, caracterizada porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un comienzo a 113°C, preferiblemente a 113, 1°C, lo más preferiblemente a 113, 05°C; y/o

caracterizada porque muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos [29) a 8, 45, 14, 67, 17, 86, Y 19, 66', o a 8, 5, 14, 7, 17, 9, Y 19, 7', o a 8, 45, 14, 67, 15, 99, 17, 86, 19, 66, 20, 99, Y 22, 19'; preferiblemente con picos [29) a 8, 45, 14, 43, 14, 67, 15, 99, 17, 02, 17, 86, 19, 14, 19, 66, 20, 99, 22, 19, 25, 48, Y 25, 66'; mas preferiblemente con picos [29) a 8, 45, 8, 68, 11 , 95, 12, 44, 14, 43, 14, 67, 15, 48, 15, 62, 15, 99, 17, 02, 17, 86, 18, 07, 19, 14, 19, 66, 20, 56, 20, 99, 22, 19, 23, 48, 25, 48, 25, 66, Y 25, 82'; lo más preferiblemente con picos [28) a 8, 45, 8, 68, 9, 34, 10, 35, 10, 60, 11, 95, 12, 44, 14, 43, 14, 67, 15, 48, 15, 62, 15, 99, 17, 02, 17, 47, 17, 86, 18, 07,

18, 81 , 19, 14, 19, 66, 20, 56, 20, 99, 21, 71 , 22, 19, 22, 58, 23, 48, 23, 80, 24, 11 , 24, 47, 24, 90, 25, 48, 25, 66, 25, 82, 26, 64, 27, 26, 27, 89, 28, 43, 29, 10, 29, 76, 30, 69, 31, 09, 32, 16, 34, 43, 38, 49, Y 38, 97'; y/o caracterizada porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:

a = 22, 76 A, b = 9, 24 A, and e = 22, 18 A,

con un ángulo j3 de 113, 98°.

8. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, siendo la forma cristalina un ca-cristal; preferiblemente siendo la forma cristalina un co-cristal seleccionado entre un co-cristal que comprende telmisartán y atenolol o un cocristal que comprende telmisartán y bisoprolol, más preferiblemente siendo la forma cristalina un co-cristal seleccionado entre un co-cristal de telmisartán atenolol -EtOH (6:3:2) , un co-cristal de telmisartán -bisoprolol -ácido fumárico (2:1:1) , o un co-cristal de telmisartán -bisoprolol-ácido fumárico (4:1 :2) .

9. Ca-cristal de telmisartán -8tenolol -EtOH (6:3:2) según la reivindicación 8, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un comienzo a 194°C, preferiblemente a 194, 5°C, lo más preferiblemente a 194, 49°C ; y/o

caracterizado porque muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos [291 a 6, 6, 10, 7, Y 15, 7° o a 6, 64, 10, 67, Y 15, 66°, o a 6, 64, 9, 75, 10, 67, 15, 66, 18, 15, 18, 49, 20, 60, Y 20, 85°; preferiblemente con picos [29] a 6, 64, 9, 75, 10, 67, 15, 16, 15, 66, 17, 03, 18, 15, 18, 49, 19, 29, 20, 60, Y 20, 85°; más preferiblemente con picos [29] a 6, 09, 6, 64, 9, 75, 10, 67, 13, 26, 13, 87, 14, 68, 15, 16, 15, 66, 17, 03, 18, 15, 18, 49, 19, 29, 20, 60, 20, 85, 22, 64, 23, 95, Y 25, 65°; lo más preferiblemente con picos [29] a 4, 51, 6, 09, 6, 64, 9, 75, 10, 67, 11, 53, 12, 05, 12, 66, 13, 26, 13, 87, 14, 68, 15, 16, 15, 66, 17, 03, 17, 24, 18, 15, 18, 49, 19, 29, 20, 60, 20, 85, 21 , 95, 22, 64, 23, 35, 23, 95, 24, 35, 24, 77, 25, 15, 25, 65, 26, 12, 26, 82, 27, 50, 28, 60, 31 , 55, Y 33, 23°.

10. Ca-cristal de telmisartán -bisoprolol -ácido fumárico (2:1:1) según la reivindicación 8, caracterizado porque el pico endotérmico que corresponde a la transformación de ca-cristales tiene un comienzo a BODe , preferiblemente a 80, 2°C, lo más preferiblemente a 80, 17°C; y/o caracterizado porque el pico endotérmico que corresponde al punto de fusión tiene un comienzo a 148°C, preferiblemente a 147, 5°C; y/o caracterizado porque muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos (26] a 6, 2, 15, 8, Y 22, 6° o a 6, 17, 15, 75, Y 22, 55°; preferiblemente con picos (26] a 6, 17, 14, 94, 15, 75, Y 22, 55°; más preferiblemente con picos (26] a 6, 17,

11, 21, 14, 94, 15, 75, 20, 10, 21, 97, Y 22, 55°; lo más preferiblemente con picos (29] a 6, 17, 7, 45, 8, 93, 11, 21, 13, 39, 14, 94, 15, 75, 17, 24, 18, 56, 19, 12, 20, 10, 21, 97,

22, 55, 25, 08, Y 27, 09°.

. Co-cristal de telmisartán -bisoprolol -ácido fumárico (4:1 :2) según la reivindicación 8, caracterizado porque el pico endotérmico que corresponde a la degradación de co-cristales tiene un comienzo a 159°C, preferiblemente a 158, 7°C, lo más preferiblemente a 158, 69°C; y/o caracterizado porque el pico endotérmico que corresponde al punto de fusión tiene un comienzo a 247°C, preferiblemente a 246, 9°C, lo más preferiblemente a 246, 92' C; y/o caracterizado porque muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos [29] a 6, 2, 15, 8, Y 22, 0°, o a 6, 18, 15, 79, Y 21, 960; preferiblemente con picos [28] a 6, 18, 7, 47, 15, 79, 20, 10, 21, 96, Y 22, 51 '; más preferiblemente con picos [28] a 6, 18, 7, 47, 11 , 24, 13, 39, 14, 98, 15, 79, 18, 59, 19, 15, 20, 10, 21 , 96, Y 22, 51'; lo más preferiblemente con picos [29] a 6, 18, 7, 47, 8, 85, 11, 24, 12, 13, 13, 39, 14, 98, 15, 79, 17, 22, 18, 59, 19, 15, 19, 48, 20, 10, 20, 49, 21, 96, 22, 51, 24, 37, 25, 10, 27, 27,

Y 27, 62°.

12. Procedimiento para la producción de una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , que comprende las etapas de:

(a ) disolver o suspender el sartán o el telmisartán y al menos un betabloqueante en un disolvente o mezcla de disolventes,

(b) opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión,

(e) opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) mantener la disolución/suspensión mezclada a temperatura ambiental o superior;

(d) opcionalmente separar mediante filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y

(e ) secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiental y/o a vacío.

13. Medicamento que comprende al menos una forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , Y opcionalmente uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.

14. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos y métodos para tratar un trastorno epiléptico, del 29 de Julio de 2020, de THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA: Un compuesto seleccionado de clemizol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno […]

Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]

Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]

Régimen de terapia y métodos para sensibilizar células de cáncer tratadas con una terapia epigenética frente a inhibidores de PARP en múltiples cánceres, del 22 de Julio de 2020, de THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY: Una combinación que comprende un agente desmetilante del ADN y un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) para su uso en el tratamiento del cáncer, en […]

Productos terapéuticos basados en la lantionina sintetasa 2 tipo C, del 15 de Julio de 2020, de LANDOS BIOPHARMA, INC: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde: Q es piperazina-1,4-diilo; […]

Forma cristalina de un derivado de benzimidazol y un método de preparación del mismo, del 24 de Junio de 2020, de HK INNO.N CORPORATION: Una forma cristalina A de un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Cu-Kα, con picos […]

Compuestos para el tratamiento del cáncer, del 3 de Junio de 2020, de Oncternal Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde Q es S, NH, u O; Z es CH o N; A es fenilo sustituido o no sustituido; indolilo […]

Inhibidores de glutaminil ciclasa, del 27 de Mayo de 2020, de PROBIODRUG AG: Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .