Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV.

Una sal de sodio del compuesto de la siguiente fórmula (1):**Fórmula**

Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV

CAMPO DE LA INVENCIïN

Esta invenciïn se refiere a la sal de sodio del Compuesto (1) como se describe en este documento, a mïtodos para su preparaciïn, a sus composiciones farmacïuticas, y a su uso en el tratamiento de la infecciïn por la Hepatitis C Viral (HCV) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN El siguiente Compuesto (1) :

S

O

Br

NH

MeO

N

N

O

H CO2H

N

N

O

O

O NH

O

(1)

se conoce como un potente y selectivo inhibidor de la serina proteasa NS3 de HCV. El Compuesto (1) se encuentra dentro del alcance de las series de pïptidos acïclicos de inhibidores de HCV descritos es las patentes de EE.UU. 6.323.180, 7.514.557 y 7.585.845. El Compuesto (1) se describe especïficamente como el Compuesto Nï 1055 en la patente de EE.UU. 7.585.845, y como el Compuesto Nï 1008 en la patente de EE.UU. 7.514.557. El Compuesto (1) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos generales encontrados en las anteriormente citadas referencias.

El Compuesto (1) tambiïn se conoce por la siguiente representaciïn alternativa de su estructura quïmica, que es 25 equivalente a la estructura anteriormente descrita:

R2

L1 N

O B O

O

N

H en la que B es ; L0 es MeO-; L1 es Br; y R2 es .

Cuando se sintetiza de acuerdo con los procedimientos generales expuestos en las referencias anteriormente citadas, el Compuesto (1) se prepara como un sïlido amorfo que es una forma que generalmente es menos 5 adecuada para el procesamiento farmacïutico a escala real. Asï, se requiere producir el Compuesto (1) en una forma cristalina que proporcione formulaciones que satisfagan precisos requerimientos farmacïuticos y especificaciones. Ademïs, el procedimiento por el cual el Compuesto (1) se produce, se requiere que sea uno que sea susceptible de su producciïn a gran escala. Ademïs, se desea que el producto estï en una forma que sea fïcilmente filtrable y de fïcil secado. Finalmente, es deseable econïmicamente que el producto sea estable durante extensos periodos de tiempo sin requerir condiciones de almacenamiento especiales.

SUMARIO DE LA INVENCIïN

Los inventores han encontrado, sorprendente e inesperadamente, por primera vez que el Compuesto (1) puede prepararse en forma de la sal de sodio cristalina. Asï, la presente invenciïn proporciona una nueva sal de sodio cristalina del Compuesto (1) , superando las dificultades inherentes del procesamiento farmacïutico en el uso de una forma amoría y tiene otras propiedades que la hacen particularmente ventajosa en procesamientos de formulaciïn farmacïutica como son los descritos con detalle mïs abajo.

La sal de sodio cristalina del Compuesto (1) exhibe un modelo de difracciïn de rayos X en polvo (XRPD) caracterïstico con picos caracterïsticos expresados en grados 2θ (ï 0, 2 grados 2θ) a 5, 4, 6, 5, 8, 7, 10, 1, 11, 9, 13, 0, 18, 2, 20, 2 y 24, 7 medidos usando radiaciïn CuKα.

Otra realizaciïn se refiere a una composiciïn farmacïutica que comprende la sal de sodio del Compuesto (1) , y al 25 menos un vehïculo o diluyente farmacïuticamente aceptable.

Incluso otra realizaciïn se refiere a un mïtodo para tratar la infecciïn por HCV en un mamïfero que comprende administrar a dicho mamïfero una cantidad terapïuticamente eficaz de la sal de sodio del Compuesto (1) .

BREVE DESCRIPCIïN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es un modelo de difracciïn de rayos X en polvo (XRPD) caracterïstico para el Tipo A.

La FIG. 2 es la curva tïrmica DSC para los cristales Tipo A donde la DSC se realiza a una velocidad de 35 calentamiento de 10 ïC por minuto en un vaso a presiïn.

La FIG. 3 es un modelo de difracciïn de rayos X en polvo (XRPD) caracterïstico para la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) .

La FIG. 4 es la curva tïrmica DSC para cristales de la sal de sodio cristalina del Compuesto (1) donde la DSC se realiza a una velocidad de calentamiento de 10 ïC por minuto en un vaso abierto.

La FIG. 5 muestra los modelos XRPD de la forma cristalina Tipo A del Compuesto (1) (abajo) ; la forma cristalina Tipo A del Compuesto (1) despuïs de ser mezclada en propilenglicol (medio) ; y la forma cristalina Tipo A del Compuesto45 (1) despuïs de ser mezclada en etanol (arriba) .

DESCRIPCIïN DETALLADA DE LA INVENCIïN

Definiciones Los tïrminos que no se definen de forma especïfica en la presente memoria deben tener el significado que le dan los expertos en la tïcnica a la luz de la descripciïn y el contexto. Tal como se utilizan en toda la presente solicitud, no obstante, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes tïrminos y expresiones tienen el significado que se indica:

El tïrmino “aproximadamente” significa dentro del 5%, y mïs preferiblemente dentro del 1% de un valor o intervalo determinado. Por ejemplo, “aproximadamente 3, 7%” significa entre 3, 5 y 3, 9%, preferiblemente entre 3, 66 y 3, 74%. Cuando el tïrmino “aproximadamente” se asocia con un intervalo de valores, por ejemplo, “aproximadamente entre X% e Y%”, con el tïrmino “aproximadamente” se pretende modificar tanto el valor superior (X) como el inferior (Y)

del intervalo definido. Por ejemplo, “entre aproximadamente 20% y 40%” es equivalente a “entre aproximadamente 20% y aproximadamente 40%”.

La expresiïn “farmacïuticamente aceptable” con respecto a una sustancia, tal como se utiliza en la presente, significa que esa sustancia que es, dentro del alcance del criterio mïdico seguro, adecuada para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritaciïn, respuesta alïrgica indebida y similares, con una relaciïn razonable de riesgo/beneficio, y eficaz para el uso que se tiene como fin cuando la sustancia se utiliza en una composiciïn farmacïutica.

El tïrmino “tratar” con respecto al tratamiento de un estado de enfermedad en un paciente incluye

(i) inhibir o aliviar el estado de enfermedad en un paciente, p. ej., interrumpiendo o demorando su desarrollo; o

(ii) aliviar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, causar la regresiïn o cura del estado de enfermedad. En el caso de HCV, el tratamiento incluye reducir el nivel de HCV viral soportado en un paciente.

Compuesto (1) cristalino El Compuesto (1) se ha aislado como una forma polimïrfica cristalina denominada en este documento “Tipo A”. En general, el Tipo A exhibe un modelo de difracciïn de rayos X en polvo (XRPD) caracterïstico con picos expresados en grados 2θ (ï 0, 2 grados 2θ) a 4, 8, 6, 8, 9, 6, 13, 6, 17, 3, 19, 8 y 24, 5.

La FIG. 2 muestra la curva tïrmica de la Calorimetrïa Diferencial de Barrido (DSC) para los cristales Tipo A donde la DSC se realiza a una velocidad de calentamiento de 10 ïC por minuto en un vaso a presiïn.

Se ha encontrado que el Tipo A del Compuesto (1) puede prepararse por un procedimiento que comprenda las siguientes etapas:

(i) disolver el Compuesto (1) en un disolvente de alcohol alifïtico, que contiene opcionalmente agua como co-disolvente, calentando la mezcla a una temperatura entre aproximadamente 65 y 75 ïC para obtener una disoluciïn;

(ii) aïadir agua a la soluciïn obtenida en la etapa (i) mientras se mantiene la soluciïn a una temperatura entre aproximadamente 70 y 75 ïC para obtener una mezcla;

(iii) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (ii) para obtener material sïlido;

(iv) recuperar el material sïlido de la etapa (iii) y secar dicho material a una temperatura entre aproximadamente 65 y 80 ïC para obtener el Tipo A del Compuesto (1) .

Alcoholes alifïticos que pueden emplearse en este procedimiento incluyen, por ejemplo, etanol (por ejemplo, desnaturalizado, 200 prueba o 100% puro) , 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, alcohol iso-butïlico y alcohol isopentïlico, preferiblemente etanol. Los cristales resultantes del Tipo A pueden recuperarse por cualquier mïtodo convencional conocido en la tïcnica.

En la etapa final (iv) , los sïlidos resultantes obtenidos en la etapa (iii) pueden recuperarse y secarse a alta temperatura usando tïcnicas de recuperaciïn y de secado a alta temperatura convencionales, por ejemplo, filtraciïn y estufa al vacïo.

En una realizaciïn preferida, el Compuesto (1) amorfo se disuelve en un disolvente de alcohol alifïtico (por ejemplo, etanol) , que contiene hasta aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una sal de sodio del compuesto de la siguiente fïrmula (1) :

S

O

Br

NH

MeO

N

N

O

H CO2H

N

N

O

O

O NH

O

(1)

.

2. La sal de sodio de acuerdo con la reivindicaciïn 1 en forma cristalina.

3. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que tiene un modelo de difracciïn de rayos X en polvo que comprende un pico a 10, 1 grados 2θ (ï 0, 2 grados 2θ) cuando se mide usando radiaciïn CuKα.

4. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicaciïn 3, en donde el modelo de difracciïn de rayos X en polvo comprende, ademïs, picos a 13, 0 y 18, 2 grados 2θ (ï 0, 2 grados 2θ) cuando se mide usando radiaciïn CuKα.

5. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicaciïn 4, en donde el modelo de difracciïn de rayos X en polvo comprende picos a 5, 4 y 8, 7 grados 2θ (ï 0, 2 grados 2θ) cuando se mide usando radiaciïn CuKα.

6. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicaciïn 2, en donde el modelo de difracciïn de rayos X

en polvo comprende, ademïs, picos a 5, 4, 6, 5, 8, 7, 11, 9, 13, 0, 18, 2, 20, 2 y 24, 7 grados 2θ (ï 0, 2 grados 2θ) cuando 20 se mide usando radiaciïn CuKα.

7. La sal de sodio cristalina de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que tiene un modelo de difracciïn de rayos X en polvo usando radiaciïn CuKα que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la FIG. 3.

8. Un compuesto de la siguiente fïrmula (1) :

S

O

Br

NH

MeO

N

N

O

H CO2H

N

N

O

O

O NH

O

(1)

en donde al menos el 50% de dicho compuesto estï presente en la forma de la sal de sodio del compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 2, 3, 4, 5, 6 ï 7.

9. Una composiciïn farmacïutica que comprende la sal de sodio de la reivindicaciïn 1, 2, 3, 4, 5, 6 ï 7, y un vehïculo o diluyente farmacïuticamente aceptable.

10. La composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 9, en donde al menos el 50% de la sal de

sodio del compuesto de fïrmula (1) en la composiciïn estï presente en forma de un compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicaciïn 2, 3, 4, 5, 6 ï 7.

11. Uso de la sal de sodio del compuesto de fïrmula (1) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 para la fabricaciïn de un medicamento para tratar una infecciïn por virus de la hepatitis C en un mamïfero.