Forma termodinámicamente estable del tosilato BAY 43-9006.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en el polimorfo I, que muestra en la difractometría de rayos X un pico máximo del ángel 2 Theta, que incluye 4,4,10,7, 11,1, 11,4, 11,6, 12,2, 12,8, 13,2, 14,8, 16,5, 16,7, 17,7, 17,9, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 20,5, 20,8, 21,5, 21,7,22,3, 22,5, 22,9, 23,4, 23,7, 24,0, 24,5, 25,1, 25,4, 26,0, 26,4, 26,6, 27,0, 27,6, 28,2, 28,6, 28,8, 29,3, 29,6, 29,9,30,8, 31,2, 31,6, 31,8, 32,1, 32,4, 32,7, 33,1, 33,8, 34,2, 34,6, 35,4, 35,7, 37,1.

Forma termodinámicamente estable del tosilato BAY 43-9006

La presente invención se refiere a una nueva forma, termodinámicamente estable a temperatura ambiente, de la saltosilato de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que la comprenden y a su uso en el control de trastornos.

La sal tosilato de 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida semenciona en los documentos WO 03/068228 y WO 03/047579 y corresponde al compuesto de fórmula (I) :

El documento WO 03/068228 se refiere, entre otros, al uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de trastornos en los que la angiogénesis juega un papel importante, por ejemplo en el crecimiento de tumores. Eldocumento WO 03/047579 se refiere a arilureas en combinación con compuestos citotóxicos o citoestáticos para eltratamiento del cáncer.

El compuesto 4-{4-[ ({[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida se describe en el documento WO 00/42012 y corresponde al compuesto de la fórmula (II) :

Los compuestos y sus sales, descritos en el documento WO 00/42012, por ejemplo tosilatos, se describen allí comoinhibidores de la enzima Raf quinasa y pueden usarse para el tratamiento de trastornos, por ejemplo cáncer.

El compuesto de fórmula (II) se prepara de la manera descrita en el documento WO 00/42012. El compuesto defórmula (I) se prepara de acuerdo con un procedimiento convencional general para la preparación de sales tosilato, como se describe en el ejemplo 1 de los ejemplos de trabajo. En este procedimiento, el compuesto de fórmula (I) seobtiene en forma de un cristal polimorfo que se denomina en lo sucesivo en este documento como polimorfo II. Elpolimorfo II tiene un punto de transición de 194ºC y un difractograma de rayos X, espectro IR, espectro Raman, espectro FIR y espectro NIR característicos, (Tab. 1-6, Fig. 1-6) . Se ha descubierto que el polimorfo II esmetaestable.

Sorprendentemente, se han descubierto dos polimorfos más y dos solvatos del compuesto de fórmula (I) . Elcompuesto de fórmula (I) en el polimorfo I funde a descomposición a 223-231ºC, el compuesto de fórmula (I) en elpolimorfo III funde a 187-190ºC. El solvato de monometanol del compuesto de fórmula (I) contiene un 4, 8% demetanol y el solvato de monoetanol del compuesto de fórmula (I) contiene un 6, 7% de etanol. El polimorfo I de lainvención del compuesto de fórmula (I) es termodinámicamente estable a temperatura ambiente y es estable durante el almacenamiento incluso después de procesarlo vía suspensiones y, por lo tanto, es particularmente adecuado para usar en formulaciones farmacéuticas, por ejemplo suspensiones o cremas, aunque también en otras preparaciones que se preparan mediante el ingrediente activo suspendido, por ejemplo en granulación acuosa omolienda en húmedo.

La presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) en el polimorfo I. El uso de la invención del compuesto de fórmula (I) en el polimorfo I estable asegura que se evitan una conversión no deseada a otro polimorfoy un cambio asociado en las propiedades del compuesto de fórmula (I) , por ejemplo solubilidad o biodisponibilidad.Esto aumenta la seguridad y la calidad de las preparaciones que comprenden el compuesto de la fórmula (I) y sereduce el riesgo para el paciente.

El polimorfo I del compuesto de fórmula (I) , en comparación con el polimorfo II, el polimorfo III, el solvato de etanol y metanol, tiene un difractograma de rayos X, un espectro NIR, un espectro FIR y un espectro Raman claramentediferenciables (Fig. 2-6) . El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I funde a descomposición a 223-231ºC y, por

lo tanto, es claramente diferenciable del polimorfo II (temperatura de conversión a 194ºC) y del polimorfo III (puntode fusión 187-190ºC) . A diferencia de las formas sin disolvente, el solvato de etanol del compuesto de la fórmula (I) yel solvato de metanol del compuesto de la fórmula (I) tienen pérdidas de masa en el análisis termogravimétrico (TGA) del 6, 7% y del 4, 8%, respectivamente (Fig. 1) .

El compuesto de la fórmula (I) de la invención en el polimorfo I se usa con alta pureza en formulaciones farmacéuticas. Por razones de estabilidad, una formulación farmacéutica comprende el compuesto de la fórmula (I) fundamentalmente en el polimorfo I y sin fracciones significativas de otra forma, por ejemplo de otro polimorfo o deun solvato del compuesto de la fórmula (I) . La composición farmacéutica preferiblemente contiene más del 90 porciento en peso, más preferiblemente más del 95 por ciento en peso, del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I respecto a la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) presente en la composición.

Procedimiento de tratamiento:

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I para eltratamiento de trastornos. Se da preferencia al uso para el tratamiento de trastornos que presentan procesosanormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, enfermedades de médula ósea, por ejemplo leucemia, o para eltratamiento de carcinoma, por ejemplo carcinoma de pulmón, de páncreas, de la glándula tiroides, de riñón o del intestino, o para el tratamiento del crecimiento de células carcinogénicas.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I para lapreparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos. Se da preferencia al uso para eltratamiento de trastornos que presentan procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, enfermedadesde médula ósea, por ejemplo leucemia, o para el tratamiento de carcinoma, por ejemplo carcinoma de pulmón, depáncreas, de la glándula tiroides, de riñón o del intestino, o para el tratamiento del crecimiento de células carcinogénicas.

El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la presente invención puede usarse para tratar, modular y/oprevenir cualquier enfermedad o afección mediada por una o más rutas de transducción de señales celulares queimplican quinasas raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt-3.

El término "mediada" indica, por ejemplo, que la molécula de señalización es parte de la ruta que es aberrante o estáalterada en la enfermedad y/o afección.

Aunque no se desea ceñirse a ninguna teoría o mecanismo de acción, se ha descubierto que los compuestos de lapresente invención poseen la capacidad para modular la actividad de las quinasas raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt

3. Los procedimientos de la presente invención, sin embargo, no se limitan a ningún mecanismo particular o a cómolos compuestos consiguen su efecto terapéutico.

Mediante el término "modular" se entiende que la actividad funcional de la ruta (o un componente de la misma) secambia en comparación con su actividad normal en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier calidad ogrado de modulación, incluyendo incremento, agonización, aumento, potenciación, facilitación, estimulación, disminución, bloqueo, inhibición, reducción, disminución, antagonización, etc.

Mediante la expresión "actividad de quinasa" se entiende una actividad catalítica en la que un fosfato de adenosinatrifosfato (ATP) se transfiere a un resto aminoacídico (por ejemplo, serina, treonina o tirosina) en un sustratoproteico. Un compuesto puede modular la actividad quinasa, por ejemplo inhibiéndola compitiendo directamente conATP para la cavidad de la quinasa de unión a ATP, produciendo un cambio conformacional en la estructura de laenzima que afecta a su actividad (por ejemplo, alterando la estructura tridimensional biológicamente activa) , etc. Laactividad quinasa puede determinarse de manera rutinaria usando procedimientos de ensayo convencionales. Losensayos de quinasa comprenden típicamente la enzima quinasa, sustratos, tampones, y componentes de un sistemade detección.

Una enfermedad o afección "mediada" por raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt-3 indica que uno de estos receptores esuna parte de una ruta de transducción de señales que está implicada en cualquier aspecto del fenotipo de la enfermedad (por ejemplo, cuando un defecto en el propio receptor está implicado en "causar" la enfermedad; cuandola estimulación del receptor por su ligando... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I, que muestra en la difractometría de rayos X un pico máximo del ángel 2 Theta, que incluye 4, 4, 10, 7, 11, 1, 11, 4, 11, 6, 12, 2, 12, 8, 13, 2, 14, 8, 16, 5, 16, 7, 17, 7, 17, 9, 18, 8, 19, 3, 19, 6, 20, 1, 20, 5, 20, 8, 21, 5, 21, 7, 22, 3, 22, 5, 22, 9, 23, 4, 23, 7, 24, 0, 24, 5, 25, 1, 25, 4, 26, 0, 26, 4, 26, 6, 27, 0, 27, 6, 28, 2, 28, 6, 28, 8, 29, 3, 29, 6, 29, 9, 30, 8, 31, 2, 31, 6, 31, 8, 32, 1, 32, 4, 32, 7, 33, 1, 33, 8, 34, 2, 34, 6, 35, 4, 35, 7, 37, 1.

2. El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de la reivindicación 1, que muestra en el espectro IR un pico máximo en cm-1, que incluye 3390, 3289, 3256, 3212, 3144, 3113, 3080, 2943, 1908, 1724, 1689, 1630, 1611, 1598, 1558, 1529, 1506, 1485, 1458, 1419, 1401, 1327, 1310, 1281, 1256, 1239, 1220, 1189, 1182, 1132, 1117, 1032, 1009, 950, 939, 922, 897, 846, 822, 777, 748, 721, 711, 681, 662, 565, 553, 533, 513.

3. El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de la reivindicación 1 ó 2, que muestra en el espectro Raman un pico máximo en cm-1, queincluye 3113, 3100, 3068, 2986, 2951, 2925, 2817, 2577, 1723, 1689, 1613, 1606, 1556, 1529, 1506, 1442, 1419, 1401, 1369, 1328, 1310, 1278, 1267, 1245, 1212, 1186, 1163, 1134, 1117, 1032, 1010, 922, 880, 862, 824, 802, 789, 749, 722, 692, 683, 663, 637, 552, 492, 471, 445, 436, 423, 399, 390, 367, 313, 305, 292, 231.

4. El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que muestra en el espectro FIR un pico máximo en cm-1, que incluye 495, 470, 458, 445, 436, 423, 408, 399, 368, 356, 321, 304, 291, 252, 238, 210, 173, 120, 114.

5. El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que muestra en el espectro NIR un pico máximo en cm-1, que incluye 8820, 8407, 8186, 7182, 6934, 6664, 6494, 6087, 6030, 5988, 5934, 5881, 5747, 5648, 5338, 4984, 4914, 4791, 4691, 4573, 4399, 4312, 4275, 4208, 4088.

6. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) , como se menciona en las reivindicaciones 1, 2,

3, 4 ó 5, que comprende procesar el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II en un disolvente inerte hasta la conversión cuantitativa al polimorfo I, en el que el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II muestra en ladifractrometría de rayos X un pico máximo de ángel 2 Theta de 7, 3, 8, 8, 10, 5, 12, 4, 12, 8, 13, 1, 13, 4, 13, 6, 14, 0, 14, 7, 15, 5, 15, 7, 15, 9, 16, 4, 17, 0, 17, 6, 17, 9, 18, 3, 19, 3, 20, 2, 20, 8, 21, 1, 21, 9, 22, 6, 22, 8, 23, 2, 24, 0, 24, 6, 25, 4, 25, 9, 26, 7, 27, 1, 28, 2, 28, 4, 29, 7, 30, 7, 31, 4, 32, 5, 33, 4, 34, 7, 35, 0, 35, 9, 36, 5.

7. El proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la reivindicación 6, en el que el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II se procesa en un disolvente inerte y se siembra con cristales delcompuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5.

8. El proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en lareivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, como se menciona en la

reivindicación 6, se calienta hasta de 195 a 222ºC a una velocidad de calentamiento de 10 a 30ºC por minuto y posteriormente se enfría a de 10 a 30ºC a una velocidad de enfriamiento de 1 a 4ºC por minuto.

9. Un compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, para eltratamiento de trastornos que presentan procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, enfermedades de médula ósea, carcinoma o crecimiento de células carcinogénicas.

10. Un compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de leucemia o para el tratamiento de carcinoma de pulmón, de páncreas, de la glándula tiroides, de riñón o delintestino.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como semenciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 que contiene más del 90 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I respecto a la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) presente en la composición.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende uno o másexcipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

14. Una combinación que comprende el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 y otro u otros agentes farmacéuticos distintos.

15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 14 en la que otro u otros agentes farmacéuticos distintos sonagentes citotóxicos, inhibidores de la transducción de señales, agentes anti-cancerosos, o antieméticos.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 13 que comprende otro u otros5 agentes farmacéuticos distintos.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 en la que otro u otros agentes farmacéuticosdistintos son agentes citotóxicos, inhibidores de la transducción de señales, agentes anti-cancerosos, o antieméticos.

Fig. 1

Termogramas DSC y TGA del compuesto (I)

Fig. 2

Patrones de difracción de rayos X del compuesto (I)

Fig. 3

Espectros IR del compuesto (I)

Fig. 4

Espectros Raman del compuesto (I)

Fig. 5

Espectros FIR del compuesto (I)

Fig. 6

Espectros NIR del compuesto (I)