Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico.

Forma de dosificación farmacéutica que tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N,

conteniendo dicha dosis

- un ingrediente farmacológicamente activo (A);

- un polímero fisiológicamente aceptable (B), que se obtiene por polimerización de una composición monomérica que comprende un monómero etilénicamente insaturado que lleva un grupo funcional aniónico, en forma protonada o una sal fisiológicamente aceptable del mismo;

- un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso de al menos 200.000 g/mol, donde el contenido en óxido de polialquileno (C) es al menos un 20% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación;

donde el ingrediente farmacológicamente activo (A) está presente en una matriz de liberación controlada que comprende el polímero (B) y el óxido de polialquileno (C).

Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico

La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que muestra una resistencia a la rotura de al menos 5 N, conteniendo dicha forma de dosificación un ingrediente farmacológicamente activo (A); un polímero fisiológicamente aceptable (B) obtenible mediante polimerización de una composición monomérica que comprende monómeros etilénicamente insaturados que portan un grupo funcional aniónico, en forma protonada o como una sal fisiológicamente aceptable del mismo; y un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso de al menos 2. g/mol, donde el contenido de óxido de polialquileno (C) es al menos un 2% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación; donde el ingrediente farmacológicamente activo (A) está presente en una matriz de liberación controlada que comprende el polímero (B) y el óxido de polialquileno (C).

Muchos ingredientes farmacológicamente activos pueden ser potencialmente objeto de abuso y, por consiguiente, ventajosamente se proporcionan en forma de formas de dosificación farmacéuticas resistentes a manipulación. Ejemplos destacados de tales ingredientes farmacológicamente activos son los opioides.

Es sabido que los adictos machacan las tabletas convencionales que contienen opioides para anular el tiempo de liberación de la micro-encapsulación y después ingerir el polvo resultante vía oral, intra-nasal, rectal o por inyección.

Se han desarrollado varios conceptos para evitar el abuso de ingredientes farmacológicamente activos. Un concepto se basa en las propiedades mecánicas de las formas de dosificación farmacéuticas, en particular en una mayor resistencia a la ruptura (resistencia al aplastamiento). La ventaja principal de tales formas de dosificación farmacéuticas es que la trituración, concretamente la pulverización, por medios convencionales, tal como molienda en un mortero o fracturación con un martillo, es imposible o al menos se impide sustancialmente.

Tales formas de dosificación farmacéuticas son útiles para evitar el abuso de ingredientes farmacológicamente activos del ingrediente farmacológicamente activo contenido en la misma, ya que no pueden pulverizarse por medios convencionales y, por ello, no pueden administrarse en forma de polvo a partir, por ejemplo vía nasal. Las propiedades mecánicas, en particular la alta resistencia a la fractura de estas formas de dosificación farmacéuticas, las hace resistentes a la manipulación. En el contexto de tales formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación puede hacerse referencia a, por ejemplo, WO 25/16313, WO 25/16314, WO 25/63214, WO 25/12286, WO 26/2883, WO 26/2884, WO 26/2886, WO 26/8297, WO 26/8299, WO 28/17149 y W29/9261.

Las propiedades mecánicas de tales formas de dosificación resistentes a la manipulación convencionales, sin embargo, no son satisfactorias en cada aspecto. En particular, cuando se ejerce una fuerza de 5 N o más sobre estas formas de dosificación convencionales, típicamente tienden a escaparse de la fuerza por deformación, de manera que pueden aplanarse en cierto grado. Aunque tal aplanado típicamente no vuelve a las formas de dosificación adecuadas para el abuso, sería deseable reducir la capacidad de deformación e incrementar la resistencia al impacto, respectivamente, sin al mismo tiempo incrementar la fragilidad.

Además, la cinética de liberación de los ingredientes farmacológicamente activos de tales formas de dosificación resistentes a la manipulación es un factor importante. Es bien conocido que, dependiendo de cómo se formule un ingrediente farmacéuticamente activo en una pastilla, su patrón de liberación puede modificarse. A este aspecto, las tabletas que proporcionan un perfil de liberación retardada son de gran importancia. Con estas tabletas de liberación retardada debe tenerse cuidado de que bajo ninguna circunstancia el ingrediente farmacéuticamente activo se libere completa e instantáneamente de forma no controlada (vertido de dosis), ya que regularmente la dosificación utilizada para las tabletas de liberación retardada es mucho más alta que para las tabletas de liberación no retardada. Esto puede causar varios efectos adversos o incluso la muerte dependiendo del ingrediente activo y de su potencia.

La US 27/19142 describe una forma de dosificación y un método para el suministro de fármacos, en particular fármacos de potencial abuso, caracterizada por una resistencia a la extracción con disolventes, alteración, aplastado o molienda, y porque proporciona un arranque inicial de liberación de fármaco seguido de un periodo prolongado de liberación controlada del mismo.

La WO 28/148798 describe una composición farmacéutica en capas adecuada para uso oral en el tratamiento de enfermedades donde la absorción tiene lugar sobre una gran parte del tracto gastrointestinal.

La WO 26/58249 se refiere a una formulación disuasoria de abuso de una forma de dosificación oral de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier principio activo susceptible de abuso combinada con un polímero formador de gel, un agente tensioactivo irritante de la mucosa nasal y un agente nivelador. Tal forma de dosificación se propone para disuadir del abuso del agente activo mediante inyección, inhalación nasal o consumo de cantidades de la unidad de dosificación que exceden la dosis terapéuticamente efectiva usual.

La WO 3/24426 describe una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral comprendiendo una dispersión sólida de: i) al menos una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa, la cual está al menos parcialmente en forma amorfa, ¡i) un polímero farmacéuticamente aceptable con propiedades plastificantes y iii) opcionalmente, un agente estabilizador, donde la al menos una sustancia activa tiene una solubilidad en agua limitada y donde la composición se diseña para liberar la sustancia activa con una liberación esencialmente de orden cero.

La liberación controlada (por ejemplo liberación retardada, prolongada, sostenida y similares) puede estar basada en vahos conceptos, tales como el revestimiento de la forma de dosificación farmacéutica con una membrana de liberación controlada, Incrustando el ingrediente farmacológicamente activo en una matriz, uniendo el Ingrediente farmacológicamente activo a una resina de intercambio iónico, formando un complejo del Ingrediente farmacológicamente activo y similares. En este contexto véase, por ejemplo, W.A. Ritschel, Dle Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 22.

Es bien conocido que una formulación farmacéutica o su modo de fabricación, por ejemplo para una forma de dosificación oral, puede experimentar modificaciones durante la prueba clínica, por ejemplo con respecto a los ingredientes utilizados o a las cantidades relativas de los excipientes, o con respecto a las condiciones de reacción y reactivos utilizados durante la fabricación. Con frecuencia, tales modificaciones, al menos en cierto grado, tienen un impacto sobre el perfil de liberación de los ingredientes farmacéuticamente activos. Esto es particularmente poco ventajoso cuando para una formulación específica ya se ha encontrado un perfil de liberación optimizado aprobado, el cual no puede reproducirse con la formulación modificada. En tal caso, las pruebas clínicas o bien deben Interrumpirse o bien deben Iniciarse desde el principio. Debido a los enormes gastos necesarios para proporcionar una nueva formulación de fármaco y de los ensayos clínicos, tal escenario ha demostrado ser realmente nada satisfactorio.

Se originan problemas particulares cuando la dosis del compuesto farmacológicamente activo y con ello también el peso total de la forma de dosificación farmacéutica es comparativamente alto. Dependiendo del contenido y la naturaleza del compuesto farmacológicamente activo y de los excipientes farmacéuticos, el efecto retardante del polímero puede ser demasiado débil, de manera que la forma de dosificación farmacéutica no puede adaptarse a un régimen de dosificación específico, por ejemplo dos veces al día, en particular cuando debe mantenerse una mayor resistencia a la rotura.

Un Incremento del contenido del polímero retardante con el propósito de desacelerar la liberación del fármaco aumentaría sustancialmente el peso total de la forma de dosificación farmacéutica y, en el peor de los casos, conduciría a un tamaño que no podría ser tragado por un sujeto.

Así, existe una necesidad de formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación cuyo perfil de liberación pueda variarse dentro de ciertos límites sin disminuir la resistencia... [Seguir leyendo]