Forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas y proceso para su formulación utilizando gelatina de pescado.

Un método para preparar una forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas,

comprendiendo el proceso las etapas de:

(a) reducir el tamaño de partícula de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo disperso en una solución que contiene gelatina de pescado para formar una nanosuspensión; y

(b) secar por congelación la nanosuspensión de la etapa (a) para formar la forma de dosificación oral sólida.

Forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas y proceso para su formulación utilizando gelatina de pescado.

Campo de la Invención

Esta Invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas. Esta invención también se refiere a un proceso para la formulación de la forma de dosificación oral sólida utilizando gelatina de pescado.

Descripción del estado del arte

El suministro de fármacos orales típicamente requiere de productos farmacéuticos que liberen moléculas del fármaco para formar una solución en el tracto gastrointestinal, de modo que el fármaco pueda ser absorbido a través de la pared del intestino y entre a la circulación sistémica. Por razones de eficacia y seguridad del producto, la liberación de la molécula del fármaco se debe llevar a cabo de una forma controlada, con un perfil de liberación que satisfaga los requerimientos terapéuticos del producto. La mayoría de los productos orales tienen como objetivo una liberación rápida y completa del fármaco en el tracto gastrointestinal con el fin de generar un inicio rápido de acción junto con el suministro más eficiente de la molécula del fármaco al objetivo biológico.

Los expertos en los campos del descubrimiento de fármacos y el desarrollo de los fármacos han observado que las nuevas moléculas de los fármacos bajo desarrollo en años recientes poseen cada vez una menor solubilidad en agua. Se han documentado estimados de más del 4 % de nuevas moléculas de fármacos que exhiben una escasa solubilidad en agua. Véase Water Insoluble Drug Formulation, Rong Liu ed., CRC Press, 2da ed., p. 1 (28). El predominio de moléculas del fármaco escasamente solubles en el agua crea un desafío significativo para el desarrollo de productos farmacéuticos orales viables. La razón de este problema es que la escasa solubilidad en agua puede limitar la velocidad y el grado al cual las moléculas del fármaco pueden entrar en solución o disolverse en el tracto gastrointestinal. El desafío técnico de la formulación de fármacos escasamente solubles en agua puede limitar realmente que algunos fármacos lleguen al mercado, negando por lo tanto la posibilidad de nuevos productos a los pacientes.

Un método probado para mejorar las propiedades de disolución de las moléculas de fármacos escasamente solubles en agua es reducir el tamaño de partícula del fármaco sólido, ya que una mayor área superficial de las partículas de fármaco disueltas se correlacionan con mayores velocidades de disolución. La reducción del tamaño de partícula hasta el intervalo de nanopartículas o por debajo de las mieras produce incrementos dramáticos en el área superficial y por consiguiente una mayor oportunidad para mejorar la velocidad de disolución a través de este mecanismo. Por lo tanto, el suministro de nanopartículas de fármacos puede permitir una disolución más rápida, una mejor biodisponibilidad y por lo tanto una mayor eficacia clínica.

Las ventajas de utilizar nanopartículas para el suministro de fármacos orales, especialmente para la dosificación de moléculas de fármacos escasamente solubles, son bien conocidas y han sido documentadas durante más de 2 años. A pesar de esto, los presentes Inventores creen que existen solo aproximadamente cuatro formulaciones farmacéuticas de dosificación oral sólida comerciales en los Estados Unidos que se alega que contienen nanopartículas, lo cual sugiere que existen desafíos técnicos asociados con el desarrollo de productos estables en forma de nanopartículas. Las formulaciones comerciales conocidas de dosificación oral sólida, son Rapamune® (Wyeth Pharmaceutlcals Inc., Flladelfla, PA), Emend® (Merck & Co., Whitehouse Statlon, NJ), TriCor® (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), y Trlgllde (Sclele Pharma Inc., Atlanta, GA).

El problema principal con el desarrollo de sistemas de suministro de los fármacos en forma de nanopartículas sólidas es la tendencia de las nanopartículas a agregarse nuevamente ya sea rápidamente durante el procesamiento o durante un almacenamiento prolongado, lo cual conduce a un aumento en el tamaño de partícula y por consiguiente a una menor eficacia. El problema de la agregación se supera típicamente utilizando excipientes estabilizadores categorlzados como estabilizadores estéricos (por ejemplo, polímeros sintéticos) y/o estabilizadores electroestátlcos (por ejemplo, agentes tensoactlvos). Los productos comerciales conocidos mencionados anteriormente utilizan todos la tecnología de molienda en húmedo para crear nanosuspenslones, seguida por el secado por atomización de la nanosuspenslón sobre una fase del substrato sólido de un tamaño y dimensiones adecuadas para el procesamiento en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, una tableta o capsula). El secado por atomización es un término general que puede incluir procesos reconocidos tales como el recubrimiento por atomización o la granulación por atomización, mediante los cuales se esparce una nanosuspenslón sobre un substrato sólido bajo condiciones que provocan una rápida volatilización y remoción del componente liquido para dejar la fase sólida seca recubierta sobre el substrato sólido.

El secado por congelación es un proceso alternativo para el secado por atomización que puede convertir una nanosuspenslón en estado sólido, aunque no se sabe que esta tecnología haya sido utilizada en productos convencionales de nanopartículas. El problema de agregación es mayor para un sistema que experimente secado por congelación debido a las Intensas fuerzas físicas experimentadas durante las etapas de congelamiento y secado por congelación del proceso de secado por congelación. Las soluciones convencionales para manejar el problema de la agregación típicamente Involucran procedimientos de fabricación complejos, que requieren el aislamiento de un material intermedio seco compuesto de nanopartículas, y/o el ajuste de la composición del excipiente después de molido pero antes del procesamiento de la forma de dosificación unitaria.

La patente de los Estados Unidos No. 5.932.245 describe la preparación de nanosoles coloidales utilizando un método de precipitación con gelatina o sus derivados que actúan como estabilizadores de las nanopartículas. El proceso involucra la estabilización de una solución dispersada coloidalmente de la substancia activa ajustando parcial o totalmente el punto ¡sotónico (equivalente a una carga neutra) entre la gelatina y las partículas de la substancia activa cargadas en la superficie. Sin embargo, no existe una descripción o sugerencia respecto al uso de gelatina de pescado como un estabilizador de nanopartículas, durante la nanomollenda y/o como un estabilizador de nanopartículas durante el secado por congelación.

Las patentes de los Estados Unidos Nos. 5.145.684 y 5.51.118 describen procesos de molienda en húmedo para generar nanopartículas de fármacos de baja solubilidad que utilizan modificadores de superficie no entrelazados para mantener el tamaño de partícula en el intervalo por debajo de las mieras. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensoactlvos aniónicos y no iónicos, pero ambas descripciones Indican que los modificadores de superficie pueden ser seleccionados de una lista extensa de excipientes farmacéuticos que incluyen la gelatina. Sin embargo, no existe descripción o sugerencia sobre el uso de la gelatina de pescado como estabilizador de las nanopartículas durante la nanomolienda y/o como un estabilizador de las nanopartículas durante el secado por congelación.

La publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 25/31691 divulgan composiciones que contienen un agente activo de menos de aproximadamente 2 nm, al menos un estabilizador de superficie, y un agente formador de gel, en donde la gelatina actúa como un auxiliar para retención del agua para facilitar la gelificación en la forma de dosificación. Este sistema se reivindica que proporciona composiciones que pueden ser moldeadas en una variedad de formas de dosificación. No existe, sin embargo, descripción o sugerencia acerca del uso de la gelatina de pescado como estabilizador de las nanopartículas durante la nanomolienda y/o como estabilizador de las nanopartículas durante el la secado por congelación.

El uso del secado por congelación para convertir una nanosuspensión líquida en un producto sólido con propiedades de dispersión favorables (descrita en forma indistinta como una dispersión rápida, disolución rápida, desintegración rápida, que se desintegra rápidamente) se describe en el documento W99/38496, en la patente de los Estados Unidos No. 5.32.41, el documento WO 24/4344 y la patente de los Estados Unidos No. 6.316.29.... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar una forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas, comprendiendo el proceso las etapas de:

(a) reducir el tamaño de partícula de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo disperso en una solución que contiene gelatina de pescado para formar una nanosuspensión; y

(b) secar por congelación la nanosuspensión de la etapa (a) para formar la forma de dosificación oral sólida.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la gelatina de pescado es una gelatina de pescado no hidrolizada, no gelificante, o una combinación de múltiples de gelatinas de pescado no hidrolizadas, no gelificantes.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la nanosuspensión comprende además al menos un excipiente farmacéutico.

4. El método de la reivindicación 3, en donde al menos un excipiente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de agentes de relleno, mejoradores de la estabilidad química, desintegrantes, modificadores de la viscosidad, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, modificadores del pH, y combinaciones de los mismos;

5. El método de la reivindicación 1, en donde al menos un ingrediente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad medida de menos de 1 mg/mL.

6. Una forma de dosificación oral sólida, que contiene nanopartículas elaborada por medio de un proceso que comprende las etapas de:

(a) reducir el tamaño de partícula de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo disperso en una solución que contiene gelatina de pescado para formar una nanosuspensión; y

(b) secar por congelación la nanosuspensión de la etapa (a) para formar la forma de dosificación oral sólida.

7. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 6, en donde la gelatina de pescado es una gelatina de pescado no hidrolizada, no gelificante, o una combinación de múltiples de gelatinas de pescado no hidrolizadas, no gelificantes.

8. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 6, en donde la nanosuspensión comprende además al menos un excipiente farmacéutico.

9. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 8, en donde al menos un excipiente farmacéutico es seleccionado del grupo que consiste de agentes de relleno, mejoradores de la estabilidad química, desintegrantes, modificadores de la viscosidad, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, modificadores del pH, y combinaciones de los mismos.

1. La forma de dosificación oral sólida oral de conformidad de la reivindicación 6, en donde al menos un ingrediente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad medida de menos de 1 mg/mL.

11. Una forma de dosificación oral sólida, secada por congelación, que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo en forma de nanopartículas y gelatina de pescado.

12. La forma de dosificación oral sólida, secada por congelación, de la reivindicación 11, en donde la gelatina de pescado es una gelatina de pescado no hidrolizada, no gelificante, o una combinación de múltiples gelatinas de pescado no hidrolizadas, no gelificantes.

13. La forma de dosificación oral sólida, secada por congelación, de la reivindicación 11, comprende además al menos un excipiente farmacéutico.

14. La forma de dosificación oral sólida, secada por congelación, de la reivindicación 13, en donde al menos un excipiente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de agentes de relleno, mejoradores de la estabilidad química, desintegrantes, modificadores de la viscosidad, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, modificadores del pH, y combinaciones de los mismos.

15. La forma de dosificación oral sólida, secada por congelación, de la reivindicación 11, en donde al menos un ingrediente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad medida de menos de 1 mg/mL.