Forma de dosificación para la liberación modificada de betahistina.

Comprimido de cubierta-núcleo para una liberación al menos bifásica de betahistina,

con un contenido de principio activo de entre 1 mg y 200 mg, que comprende

a) un núcleo que comprende 40% a 60% de la cantidad de principio activo,

b) una capa intermedia, que está dispuesta sobre la superficie del núcleo y que comprende al menos un 5 agente formador de película en una proporción de 35 a 75% en peso, y

c) una cubierta que comprende 40% a 60% de la cantidad de principio activo y que está dispuesta sobre la cara de la capa intermedia opuesta a la situada sobre el núcleo,

en el que la proporción en masa de la cubierta con respecto al núcleo es de al menos 1,8 a 1 y de 5 a 1 como máximo, en el que el núcleo contiene al menos un ácido orgánico con un peso molecular menor que 300 g/mol como sustancia tampón, en una cantidad tal que la proporción en masa de principio activo en el núcleo con respecto al ácido orgánico en el núcleo es de 0,5:1 hasta 1,5:1,

en el que el núcleo comprende, además, al menos dos vehículos que son, al menos un disacárido y al menos un polisacárido con más de 10 unidades de monosacáridos, y en donde la proporción de los vehículos en el núcleo es 15 de 50% en peso a 90% en peso,

en el que el agente formador de película se selecciona de derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico, derivados de polivinilo, y mezclas de los mismos,

en el que la cubierta comprende al menos un vehículo, que se selecciona de polisacáridos naturales o modificados, compuestos por dos o múltiples unidades de monosacáridos iguales o diferentes, y

en el que la proporción en masa del vehículo en la cubierta con respecto al principio activo en la cubierta es de 7,5:1 a 35:1.

DESCRIPCIÓN

Forma de dosificación para la liberación modificada de betahistina.

La presente invención se refiere a una forma de dosificación para la liberación modificada de betahistina, a un procedimiento para su fabricación y a su uso.

Esta invención se ocupa de la preparación de formas de dosificación que permiten administrar de manera eficaz el 5 principio activo betahistina, que habitualmente debe tomarse al menos dos o más veces al día, en una sola toma diaria.

Betahistina se utiliza en el tratamiento del vértigo en el marco de la enfermedad de Menière. Para que el principio activo pueda desarrollar su acción durante todo el día, debe ser administrado varias veces al día. Por lo general, betahistina se debe administrar hasta tres veces al día. Sin embargo, con los medicamentos que contienen 10 betahistina disponibles actualmente puede ser necesaria en parte también una administración de cinco tomas al día para garantizar la eficacia terapéutica durante 12 a 24 horas. Debido a su extremadamente buena solubilidad en agua, a su higroscopicidad y a su acidez, la formulación del principio activo en una forma de liberación retardada resulta extraordinariamente compleja.

Existe gran interés por diseñar una nueva forma de dosificación que sea capaz de aumentar la comodidad y la 15 adherencia de los pacientes. No obstante, si se deben tomar múltiples dosis individuales de un medicamento al día, la comodidad y la adherencia del paciente se ven muy perjudicadas. En este caso, es muy importante asegurar una adherencia suficiente del paciente para evitar la aparición de efectos adversos y la disminución de la eficacia del medicamento. La deficiente adherencia de muchos pacientes contribuye de manera importante al aumento de los costos sanitarios. 20

Esto es particularmente cierto en pacientes con dificultades para la deglución y en pacientes de edad avanzada que, a causa de múltiples enfermedades, deben tomar numerosos medicamentos. La incidencia de la enfermedad de Menière es precisamente mucho mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes jóvenes, por lo que sería conveniente poder reducir la frecuencia de tomas mediante la formulación de una nueva forma de dosificación. En general, se conoce la reducción de la frecuencia de dosificación por medio de diferentes mecanismos de liberación 25 retardada. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la inclusión en una matriz, de modo que el principio activo se libere de forma retardada, es decir, de manera uniforme durante un periodo de tiempo prolongado.

La reducción de la frecuencia de dosificación requiere formulaciones medicamentosas especiales, sobre las cuales se imponen estrictos requisitos tecnológicos, puesto que contienen cantidades comparativamente más elevadas de principios activos. Una exigencia tecnológica hace referencia, de manera especial, a la preparación de una forma de 30 dosificación con suficiente estabilidad y buen comportamiento de liberación, cuyo tamaño sea todavía aceptable. Este último aspecto es importante para que la forma de dosificación pueda ser fácilmente deglutida. De igual modo, puede ser difícil garantizar un sabor aceptable en presencia de cantidades elevadas del principio activo.

Hasta el momento, estos desarrollos han estado dirigidos de forma predominante a principios activos escasamente solubles. Para ellos, se han desarrollado numerosas formas de dosificación, en especial sistemas basados en 35 matrices. La absorción de estos principios activos está determinada por la liberación desde la forma de dosificación, de manera que mediante el desarrollo de sistemas de matrices adecuados puede lograrse una buena absorción de estos principios activos. Para el caso de principios activos con una buena solubilidad, se requieren conceptos diferentes. Evidentemente, la liberación de un principio activo con buena solubilidad es esencialmente más difícil que la de un principio activo escasamente soluble, el cual se disuelve lentamente ya de por sí. 40

Independientemente de la solubilidad de un principio activo, surgen dificultades considerables cuando se trata de principios activos que, debido a su inestabilidad, son muy difíciles de procesar. Se encuentran en esta situación, sobre todo, los principios activos que se degradan rápidamente o que son higroscópicos.

Los principios activos higroscópicos tienden a captar la humedad del entorno, muy a menudo en forma de vapor de agua desde la humedad del aire. Este proceso puede llevarse a cabo por medio de diferentes mecanismos tales 45 como absorción y adsorción. De este modo, existe el riesgo de que se produzca la delicuescencia o la aglomeración de los principios activos, o la generación de formas cristalinas no deseadas. Esto último complica considerablemente su procesamiento, por lo que se requieren procedimientos y etapas intermedias laboriosas y de elevado costo para excluir, por ejemplo, la humedad. Asimismo, esta propiedad inconveniente dificulta también la preparación de una forma de dosificación estable que se pueda almacenar. No solamente resulta crítica la captación de humedad desde 50 el entorno, sino que el principio activo puede extraer humedad desde la propia forma de dosificación. Por ejemplo, estos principios activos pueden adsorber humedad desde las cubiertas de las cápsulas, con la consiguiente formación de grietas en dichas cubiertas de cápsula.

La higroscopicidad del principio activo puede dificultar considerablemente, además de la liberación del principio activo desde la forma de dosificación, también la manipulación de estas formas de dosificación. En general, sería 55 necesario, por lo tanto, almacenar las formas de dosificación protegidas del aire y de la más mínima humedad. Sin embargo, no es posible controlar la manipulación realizada por los pacientes y hay que tener en cuenta que sobre todo las personas mayores son partidarias de extraer los comprimidos de sus envases blíster y conservarlos por ejemplo en pastilleros. Betahistina y sus sales son ejemplos de principios activos higroscópicos, lo cual, como se ha descrito, dificulta considerablemente su procesamiento y administración.

De manera particular, existen considerables dificultades en lo que se refiere a principios activos higroscópicos que son, al mismo tiempo, altamente solubles. La elevada solubilidad de betahistina dificulta la ya de por sí muy 5 complicada preparación - debido a la higroscopicidad - del principio activo en formas de dosificación con liberación retardada en el tiempo. Debido a la elevada solubilidad, las formulaciones "retard", dirigidas a retrasar la liberación de estos principios activos, suelen resultar inadecuadas. Se producen también complicaciones adicionales, derivadas de la elevada acidez del principio activo, en particular porque el principio activo es, simultáneamente, altamente soluble. En este caso, existe específicamente el riesgo de que el principio activo ácido ataque o degrade 10 las sustancias coadyuvantes. Esto podría dar lugar a la degradación de la forma de dosificación y a la modificación del perfil de liberación. Si se prepara una forma de dosificación con una liberación de este tipo, existe también el peligro de que se produzca una rápida liberación de la totalidad del principio activo, cuyas consecuencias son elevadas concentraciones en plasma y, por lo tanto, importantes efectos adversos.

En este sentido, la formulación de betahistina y sus sales como principios activos higroscópicos que, además, son 15 altamente solubles y ácidos, comporta claras dificultades. La higroscopicidad, por una parte, y la solubilidad y acidez elevadas, por otra, de betahistina o sus sales dificultan de manera considerable su procesamiento en general, así como la preparación de formas de dosificación suficientemente estables y almacenables.

Por consiguiente, existe una gran demanda de formas de dosificación que contengan betahistina, pero que, a pesar de ello sean almacenables y estables, y muestren asimismo un comportamiento de liberación que permita una única 20 toma diaria. De manera particular, existe una demanda de formas de dosificación que liberen betahistina de tal modo que hagan innecesarias las múltiples tomas diarias, actualmente de hasta cinco veces al día, y que, además, puedan ser preparadas de forma costo-eficiente y a gran escala.

En el documento WO 00/53162 A1 se describe un comprimido para la liberación de betahistina en forma de dihidrocloruro de betahistina. En este caso, el comprimido libera el principio activo de forma retardada durante un 25 periodo de tiempo de principalmente 5 a 8 horas. Sin embargo, ello no permite prescindir de las múltiples tomas diarias. Asimismo, se hace referencia en general a... [Seguir leyendo]

1. Comprimido de cubierta-núcleo para una liberación al menos bifásica de betahistina, con un contenido de principio activo de entre 1 mg y 200 mg, que comprende

a) un núcleo que comprende 40% a 60% de la cantidad de principio activo,

b) una capa intermedia, que está dispuesta sobre la superficie del núcleo y que comprende al menos un 5 agente formador de película en una proporción de 35 a 75% en peso, y

c) una cubierta que comprende 40% a 60% de la cantidad de principio activo y que está dispuesta sobre la cara de la capa intermedia opuesta a la situada sobre el núcleo,

en el que la proporción en masa de la cubierta con respecto al núcleo es de al menos 1, 8 a 1 y de 5 a 1 como máximo, 10

en el que el núcleo contiene al menos un ácido orgánico con un peso molecular menor que 300 g/mol como sustancia tampón, en una cantidad tal que la proporción en masa de principio activo en el núcleo con respecto al ácido orgánico en el núcleo es de 0, 5:1 hasta 1, 5:1, en el que el núcleo comprende, además, al menos dos vehículos que son, al menos un disacárido y al menos un polisacárido con más de 10 unidades de monosacáridos, y en donde la proporción de los vehículos en el núcleo es 15 de 50% en peso a 90% en peso, en el que el agente formador de película se selecciona de derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico, derivados de polivinilo, y mezclas de los mismos, en el que la cubierta comprende al menos un vehículo, que se selecciona de polisacáridos naturales o modificados, compuestos por dos o múltiples unidades de monosacáridos iguales o diferentes, y 20

en el que la proporción en masa del vehículo en la cubierta con respecto al principio activo en la cubierta es de 7, 5:1 a 35:1.

2. Comprimido de cubierta-núcleo según la reivindicación 1, en el que la proporción en masa del núcleo con respecto a la capa intermedia es como máximo de 40 a 1.

3. Comprimido de cubierta-núcleo según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el núcleo tiene un peso máximo de 350 25 mg.

4. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la cubierta no tiene ningún revestimiento.

5. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la masa total de la forma de dosificación es de 1.100 mg como máximo y de 225 mg como mínimo. 30

6. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el diámetro del núcleo es de al menos 4 mm, y en el que el diámetro total del comprimido de cubierta-núcleo es de 18 mm como máximo.

7. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido orgánico en el núcleo es un ácido alfa-hidroxi-carboxílico, y en el que la proporción en masa de los vehículos en el núcleo con 35 respecto al ácido orgánico en el núcleo es de al menos 3 a 1.

8. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente formador de película tiene funciones ácidas libres, y en el que la capa intermedia comprende un plastificante en una proporción de 5 a 30% en peso.

9. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el peso de la 40 capa intermedia es de 12 mg a 25 mg.

10. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el principio activo se selecciona de dihidrocloruro de betahistina y dimesilato de betahistina, y en el que la forma de dosificación contiene entre 2 mg y 55 mg con respecto a la base de principio activo.

11. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el principio 45 activo es dihidrocloruro de betahistina, y en el que la cantidad total de principio activo en el comprimido de cubierta-núcleo es de entre 30 y 60 mg.

12. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de principio activo es igual en la cubierta y en el núcleo.

13. Comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido de cubierta-núcleo está formado por el núcleo, la capa intermedia y la cubierta.

14. Procedimiento para la fabricación de un comprimido de cubierta-núcleo según al menos una de las reivindicaciones 1 a 13, con las etapas de:

a) fabricación del núcleo, 5

b) fabricación de la capa intermedia,

c) fabricación de la cubierta.

15. Comprimido de cubierta-núcleo según una de las reivindicaciones 1 a 13, para ser usado en el tratamiento del vértigo asociado con el síndrome de Menière.