Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende una dispersión sólida de ritonavir y lopinavir.

Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ritonavir y lopinavir,

formulados en una dispersiónsólida, comprendiendo dicha dispersión sólida al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptableque tiene una Tg de al menos 50ºC y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tiene un valor deHLB de desde 4 hasta 10.

Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende una dispersión sólida de ritonavir y lopinavir

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende al menos un inhibidor de la proteasa de VIH y a un procedimiento para preparar la misma.

El virus que provoca el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce por diferentes nombres, incluyendo virus linfocítico T III (VTLH-III) o virus asociado a linfoadenopatía (VAL) o virus relacionado con el SIDA (VRS) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, es decir, VIH-1 y VIH-2.

Una de las rutas críticas en un ciclo de vida retroviral es el procesamiento de precursores de poliproteína mediante la proteasa aspártica. Por ejemplo, con el virus VIH, se procesa la proteína gag-pol mediante una proteasa de VIH. Se requiere el procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa aspártica para el ensamblaje de viriones infecciosos, convirtiendo así a la proteasa aspártica en una diana atractiva para la terapia antiviral. En particular para el tratamiento de VIH, la proteasa de VIH es una diana atractiva.

Una medida de la utilidad potencial de una forma de dosificación oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada tras la administración oral de la forma de dosificación. Diversos factores pueden afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra por vía oral. Estos factores incluyen solubilidad acuosa, absorción del fármaco a través del tubo digestivo, concentración de la dosificación y efecto de primer paso. La solubilidad acuosa es uno de los más importantes de estos factores. Desafortunadamente, los compuestos que inhiben la proteasa de VIH se caracterizan por tener escasa solubilidad acuosa.

Por una variedad de motivos, tales como cumplimiento del paciente y enmascaramiento del sabor, se prefiere habitualmente una forma de dosificación sólida con respecto a una forma de dosificación líquida. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las formas de dosificación sólidas orales de un fármaco proporcionan una biodisponibilidad inferior que las disoluciones orales del fármaco.

Ha habido intentos de mejorar la biodisponibilidad proporcionada por formas de dosificación sólidas formando disoluciones sólidas del fármaco. La expresión “disolución sólida” define un sistema en estado sólido en el que el fármaco está dispersado molecularmente por toda una matriz de manera que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas partes. Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes en las mismas forman fácilmente disoluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como el jugo gástrico. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una disolución sólida es inferior a la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina. Sin embargo, si la absorción del fármaco en el tubo digestivo es lenta, el fármaco liberado de la disolución sólida puede dar como resultado una alta supersaturación y precipitar en los fluidos acuosos del tubo digestivo.

El documento WO 01/34119 da a conocer una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de un compuesto farmacéutico, un portador soluble en agua tal como polietilenglicol (PEG) y un inhibidor de la cristalización seleccionado de polivinilpirrolidona (PVP) e hidroxipropilcelulosa (HPMC) . Los compuestos farmacéuticos a modo de ejemplo incluyen ritonavir o lopinavir.

Existe una necesidad continuada del desarrollo de formas de dosificación sólidas orales mejoradas para inhibidores de proteasa de VIH que tengan estabilidad y biodisponibilidad oral adecuada y que no necesiten altos volúmenes de vehículo.

La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ritonavir y lopinavir formulados en dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable que tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) de al menos aproximadamente 50ºC y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tiene un valor de HLB de desde 4 hasta 10.

La expresión “dispersión sólida” define un sistema en estado sólido (en contraposición a estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que un componente está dispersado uniformemente por todo el otro componente o componentes. Por ejemplo, el principio activo o combinación de principios activos está dispersado en una matriz compuesta por el/los polímero (s) soluble (s) en agua farmacéuticamente aceptable (s) y tensioactivo (s) farmacéuticamente aceptable (s) . La expresión “dispersión sólida” abarca sistemas que tienen partículas pequeñas, normalmente de menos de 1 !m de diámetro, de una fase dispersada en otra fase. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas partes o consiste en una fase (tal como se define en termodinámica) , una dispersión sólida de este tipo se denominará “disolución sólida” o “disolución vítrea”. Una disolución vítrea es un sistema homogéneo, vítreo en el que se disuelve un soluto en un disolvente vítreo. Disoluciones vítreas y disoluciones sólidas de inhibidores de proteasa de VIH son sistemas físicos preferidos. Estos sistemas no contienen cantidades significativas de principios activos en su estado cristalino o microcristalino, tal como se demuestra mediante análisis térmico (CDB) o análisis de difracción de rayos X (WAXS) .

En una realización de la presente invención, la forma de dosificación farmacéutica está compuesta por desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 30% en peso de la forma de dosificación total (preferiblemente desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 25% en peso de la forma de dosificación total) de un inhibidor de proteasa de VIH o una combinación de inhibidores de proteasa de VIH, desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 85% en peso de la forma de dosificación total (preferiblemente desde aproximadamente el 60 hasta aproximadamente el 80% en peso de la forma de dosificación total) de un polímero soluble en agua (o cualquier combinación de tales polímeros) , desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 20% en peso de la forma de dosificación total (preferiblemente desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 15% en peso de la forma de dosificación total) del tensioactivo (o combinación de tensioactivos) , y desde aproximadamente el 0 hasta aproximadamente el 15% en peso de la forma de dosificación total de aditivos.

Los compuestos que inhiben la proteasa de VIH adecuados para su uso en la presente invención son (2S, 3S, 5S) -5 (N- (N- ( (N-metil-N- ( (2-isopropil-4-tiazolil) metil) amino) carbonil) -L-valinil) amino-2- (N- ( (5-tiazolil) metoxi-carbonil) -amino) amino-1, 6-difenil-3hidroxihexano (ritonavir) y (2S, 3S, 5S) -2- (2, 6-dimetilfenoxiacetil) amino-3-hidroxi-5-[2S- (1tetrahidro-pirimid-2-onil) -3-metilbutanoil]-amino-1, 6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir) .

Ritonavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE.UU.) es un inhibidor de proteasa de VIH que se formula en laforma de dosificación de la invención. Éste así como métodos para preparar el mismo se dan a conocer en las patentes estadounidenses n.os 5.542.206 y 5.648.497

Lopinavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE.UU.) es un inhibidor de proteasa de VIH que se formula en laforma de dosificación de la invención. Éste así como métodos para preparar el mismo, se identifican en la patente estadounidense n.º 5.914.332

Las formas de dosificación de la presente invención presentan un comportamiento de liberación y absorción que se caracteriza por alta AUC alcanzable, alta Cmáx. alcanzable (concentración plasmática máxima) y bajo Tmáx. (tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima) .

La presente invención proporciona una forma de dosificación en la que dicho inhibidor de proteasa de VIH es una combinación de ritonavir y lopinavir. En una realización la forma de dosificación muestra una AUC ajustada a la dosis de concentración plasmática de ritonavir en perros de al menos aproximadamente 9 !g.h/ml/100 mg y una AUC ajustada a la dosis de concentración plasmática de lopinavir de al menos aproximadamente 20 !g.h/ml/100 mg (preferiblemente de al menos aproximadamente 22, 5 !g.h/ml/100 mg, lo más preferido... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende ritonavir y lopinavir, formulados en una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable que tiene una Tg de al menos 50ºC y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tiene un valor de HLB de desde 4 hasta 10.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en el que dicha dispersión sólida es una disolución vítrea o disolución sólida.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que comprende una combinación de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tiene un valor de HLB de desde 4 hasta 10 y otro tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en lauril éter de polioxietileno (3) , cetil éter de polioxietileno (5) , estearil éter de polioxietileno (2) , estearil éter de polioxietileno (5) ; nonilfenil éter de polioxietileno (2) , nonilfenil éter de polioxietileno (3) , nonilfenil éter de polioxietileno (4) , octilfenil éter de polioxietileno (3) ; monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monolaurato de propilenglicol; monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, estearato de sorbitano,

o mezclas de uno o más de los mismos.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo farmacéuticamente aceptable es un éster de ácido graso de sorbitano.

6. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que comprende, en relación con el peso de la forma de dosificación, desde el 5 hasta el 30% en peso de ritonavir y lopinavir, desde el 50 hasta el 85% en peso de dicho polímero soluble en agua, desde el 2 hasta el 20% en peso de dicho tensioactivo y desde el 0 hasta el 15% en peso de aditivos.

7. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua tiene una Tg de desde 80 hasta 180ºC.

8. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en homopolímeros de N-vinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona, copolímeros de Nvinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímeros de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de celulosa, succinatos de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; poli (óxido de etileno) , poli (óxido de propileno) , copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2dimetilaminoetilo, poli (acrilatos de hidroxialquilo) , poli (metacrilatos de hidroxialquilo) , copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, carragenanos, galactomananos, goma xantana o mezclas de uno o más de los mismos.

9. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua es un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona.

10. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua es un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo.

11. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores del flujo, disgregantes, agentes de carga y lubricantes.

12. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua es un copolímero del 60% en peso del copolímero, N-vinilpirrolidona y el 40% en peso del copolímero, acetato de vinilo.

13. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo farmacéuticamente aceptable es monolaurato de sorbitano.

14. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo farmacéuticamente aceptable es monopalmitato de sorbitano.

15. Forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un mamífero.