FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE PELETES, ASÍ COMO SU PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN.

Pelete que comprende un pelete de partida estratificado con una capa que comprende un ingrediente activo,

un agente disgregante y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que la capa se forma pulverizando una suspensión del agente disgregante que contiene el ingrediente activo y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente activos sobre el pelete de partida, en el que el agente disgregante es almidón de maíz pregelatinizado, y dicho ingrediente activo es una sal magnésica de pantoprazol.

Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, así como su procedimiento de fabricación Campo técnico La presente invención se refiere al campo de tecnología farmacéutica, y describe un procedimiento de fabricación para peletes que contienen un ingrediente activo pulverizando una suspensión de un agente disgregante que contiene el ingrediente activo sobre peletes de partida. La invención también se refiere a los peletes y a formas de dosificación obtenidas mediante tal procedimiento.

Técnica anterior En la tecnología farmacéutica se sabe generalmente cómo usar almidón, y particularmente almidón pregelatinizado, como agente disgregante para la granulación de una mezcla de ingredientes activos y varios excipientes en suspensión, o cómo usarlo como una sustancia seca para este propósito. También se sabe generalmente cómo usar almidón para fabricar partículas de confite en estado seco. El documento WO 98/52564, por ejemplo, describe el revestimiento de semillas de confite en un revestidor centrífugo con un polvo secante compuesto de fármaco activo, sacarosa, almidón de maíz y talco, mientras se pulveriza una disolución de hidroxipropilmetilcelulosa.

También se sabe generalmente cómo producir formas de dosificación orales de ingredientes activos usando una suspensión de almidón como líquido de granulación.

El documento EP 1108425 se refiere a preparaciones farmacéuticas de múltiples unidades que contienen bencimidazoles sustituidos. Las preparaciones son preparaciones de peletes con un núcleo inerte que se reviste con una capa activa que contiene el bencimidazol y los excipientes, mezclados en proporciones adecuadas a fin de permitir la disgregación de las formulaciones y la disolución del ingrediente activo. La capa activa está revestida a su vez con una capa aislante de naturaleza estrictamente polimérica, revistiéndose esta capa a su vez con una capa entérica.

El documento EP 773025 se refiere a una preparación farmacéutica oral que contiene un compuesto de bencimidazol lábil a ácidos, que comprende un núcleo formado revistiendo un núcleo inerte esférico con el bencimidazol, hidroxipropilmetilcelulosa y talco, un revestimiento inerte dispuesto sobre dicho núcleo, formado por hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio y talco, una capa externa dispuesta sobre el revestimiento previo, que comprende un revestimiento entérico que contiene ácido metacrílico/éster metílico de ácido metacrílico copolimerizado, citrato de trietilo y talco.

El documento US 6123962 se refiere a un gránulo que comprende microperlas de confite revestidas con una mezcla de un compuesto de bencimidazol, un agente estabilizante de tipo sal inorgánica básica, y un aditivo.

El documento US 6346269 se refiere a un método para preparar una formulación oral que contiene fármacos sensibles a ácidos, incluyendo al menos la siguiente etapa: extender una disolución o una suspensión que contiene al menos estabilizantes, disolventes y fármacos sensibles a ácidos o sus sales farmacéuticamente aceptables sobre un núcleo hecho de uno o más excipientes, y secar después el núcleo para obtener una capa de ingrediente activo sobre el núcleo. También se describe la formulación oral obtenida mediante este método.

El documento US 5385739 se refiere a una formulación estable de microgránulos de omeprazol que contiene un núcleo neutro que consiste en azúcar y almidón, caracterizada porque contiene una capa activa que consiste en una dilución de omeprazol en manitol en cantidades sustancialmente iguales.

El documento WO 99/48498 se refiere a una formulación farmacéutica oral que comprende gránulos que tienen un núcleo inerte revestido con una capa, que comprende un bencimidazol que tiene actividad antiulcerosa, un agente disgregante y un tensioactivo en una matriz de una sustancia de revestimiento fundida que consiste esencialmente en uno o más ésteres de glicerol y ácidos grasos, una capa de separación, y una capa de revestimiento entérico, y un procedimiento para la preparación de tal formulación usando una técnica de revestimiento en fundido para la preparación de la capa que contiene bencimidazol.

El documento WO 9702020 se refiere a una composición farmacéutica oral de pantoprazol en forma de peletes o comprimidos, en la que el pantoprazol está al menos parcialmente en forma de liberación lenta.

El documento WO 2004/098594 se refiere a formas de dosificación para la administración oral de la sal magnésica de pantoprazol.

El documento WO 2004/098577 se refiere a formas de dosificación para la administración oral de la sal magnésica de (S) -pantoprazol.

Descripción de la invención Sorprendentemente se ha encontrado ahora que, pulverizando una suspensión de un agente disgregante que contiene el ingrediente activo sobre peletes de partida, se pueden obtener núcleos de peletes en capas de ingrediente activo que tienen un perfil de liberación mejorado del ingrediente activo. Estos núcleos de peletes muestran una liberación particular más rápida y mayor del ingrediente activo en comparación con los núcleos de peletes preparados convencionalmente.

Por lo tanto, la invención se refiere a peletes que comprenden peletes de partida estratificados con una capa que comprende un ingrediente activo, un agente disgregante y, opcionalmente, otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Según la invención, la capa se forma pulverizando una suspensión de un agente disgregante que contiene el ingrediente activo y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables sobre peletes de partida, en la que el agente disgregante es almidón de maíz pregelatinizado y dicho ingrediente activo es una sal magnésica de pantoprazol.

Los peletes de partida (también denominados aquí como peletes de siembra o semillas de confite) , que se pueden usar como partículas de confite en el procedimiento de pulverización según la invención, se basan en materiales conocidos por la persona experta en la técnica en tecnología farmacéutica, tales como celulosa, sacarosa, almidón, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , en los que la sacarosa y el almidón son los materiales preferidos. El tamaño de partículas de los peletes de siembra está preferiblemente en el intervalo de 0, 25 y 1, 4 mm, preferiblemente entre 0, 4 y 1, 3 mm, y lo más particularmente preferido en el intervalo de 0, 6 y 1, 0 mm.

El agente disgregante según la invención puede ser almidón de maíz pregelatinizado (por ejemplo Starch 1500® o Star-X®) , en el que dicho almidón pregelatinizado se emplea como auxiliar de la disgregación. La expresión almidón pregelatinizado, en relación con la invención, también incluye almidón parcialmente pregelatinizado.

La cantidad (en porcentaje en peso basado en el núcleo de pelete activo sin revestimientos opcionales adicionales) de almidón de maíz pregelatinizado está preferiblemente en el intervalo de 0, 5 a 5%, particularmente preferido en el intervalo de 1, 0 a 4, 0%, y lo más preferido entre 2, 0 y 3, 5%. Núcleo de pelete activo, a este respecto, se refiere a un pelete en relación con la invención que consiste en un pelete de partida estratificado con una capa de un ingrediente activo, almidón de maíz pregelatinizado y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Preferiblemente se usa un agente de suspensión acuoso. La concentración de almidón de maíz pregelatinizado en la suspensión que contiene el ingrediente activo usada para la pulverización sobre los peletes de partida está preferiblemente en el intervalo de 0, 5 a 5%, y particularmente preferido en el intervalo de 1, 0 a 3, 0% en porcentaje en peso basado en la suspensión de pulverización.

El tamaño medio de partículas del almidón de maíz pregelatinizado usado o almidón de maíz pregelatinizado parcialmente (determinado por métodos adecuados) está preferiblemente en el intervalo de 10 a 200 !m, particularmente preferido en el intervalo de 40 a 120 !m, y lo más preferible entre 60 y 100 !m.

La proporción (en porcentaje en peso basado en la forma de dosificación acabada) de almidón de maíz pregelatinizado como auxiliar de la disgregación está preferiblemente en el intervalo de 0, 5 a 5, 0%, y lo más preferido entre 1, 0 y 3, 0%.

El núcleo de pelete puede contener excipientes adicionales tales como aglutinantes, estabilizantes, agentes disgregantes adicionales, agentes tensioactivos y humectantes.

1. Pelete que comprende un pelete de partida estratificado con una capa que comprende un ingrediente activo, un agente disgregante y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que la capa se forma pulverizando una suspensión del agente disgregante que contiene el ingrediente activo y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente activos sobre el pelete de partida, en el que el agente disgregante es almidón de maíz pregelatinizado, y dicho ingrediente activo es una sal magnésica de pantoprazol.

2. Pelete según la reivindicación 1, en el que el pelete de partida se basa en materiales seleccionados del grupo de celulosa, sacarosa, almidón e hidroxipropilmetilcelulosa.

3. Pelete según la reivindicación 1, en el que el tamaño de partículas de los peletes de partida está en el intervalo de 0, 25 a 1, 4 mm, preferiblemente entre 0, 4 y 1, 3 mm, y muy particularmente preferido en el intervalo de 0, 6 a 1, 0 mm.

4. Pelete según la reivindicación 1, en el que el almidón es almidón parcialmente pregelatinizado.

5. Pelete según la reivindicación 1, en el que la cantidad (en porcentaje en peso basado en el núcleo de pelete activo sin revestimientos opcionales adicionales) de almidón de maíz pregelatinizado está en el intervalo de 0, 5 a 5%, en el intervalo de 1, 0 a 4, 0%, o en el intervalo de 2, 0 a 3, 5%.

6. Pelete según la reivindicación 1, en el que la sal magnésica de pantoprazol se selecciona del grupo de (-) pantoprazol magnésico, pantoprazol magnésico, (-) -pantoprazol magnésico dihidratado, y pantoprazol magnésico dihidratado.

7. Pelete según la reivindicación 1, en el que la polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa está presente como aglutinante.

8. Pelete según la reivindicación 1, en el que está presente un compuesto inorgánico básico, fisiológicamente tolerado.

9. Pelete según la reivindicación 8, en el que el compuesto inorgánico básico, fisiológicamente tolerado, es la sal farmacológicamente tolerada de metal alcalino, de metal alcalino-térreo o de metal térreo de un ácido débil, o hidróxido u óxido farmacológicamente tolerado de un metal alcalino-térreo o térreo.

10. Pelete según la reivindicación 9, en el que el compuesto inorgánico básico, fisiológicamente tolerado, es carbonato de sodio.

11. Forma de dosificación oral que comprende una sal magnésica de pantoprazol junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende peletes según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Forma de dosificación oral según la reivindicación 11, forma de dosificación la cual se selecciona de cápsulas o comprimidos o peletes introducidos de forma suelta en materiales de envasado primario.

13. Forma de dosificación según la reivindicación 11, la cual es una forma de dosificación sólida en forma de peletes de confite.

14. Forma de dosificación según la reivindicación 11, que es una forma de dosificación de liberación retrasada que comprende una capa entérica, que es soluble en condiciones neutras o alcalinas, y al menos una capa intermedia (capa de subrevestimiento) .

15. Forma de dosificación según la reivindicación 11, en la que el pantoprazol magnésico dihidratado o (-) pantoprazol magnésico dihidratado está presente como ingrediente activo.

16. Forma de dosificación según la reivindicación 15 en forma de pelete, que comprende un núcleo de pelete, una capa intermedia y un revestimiento entérico, en la que el núcleo de pelete se forma a partir de peletes de partida de sacarosa, ingrediente activo, almidón y opcionalmente otros excipientes.

17. Forma de dosificación según la reivindicación 16, en la que el almidón es almidón pregelatinizado.

18. Forma de dosificación según la reivindicación 17, en la que el almidón pregelatinizado es almidón de maíz (parcialmente) pregelatinizado.

19. Forma de dosificación según la reivindicación 11, que comprende un núcleo de pelete, una capa intermedia y un revestimiento entérico, en la que el núcleo de pelete se forma a partir de peletes de partida de sacarosa, pantoprazol magnésico dihidratado o (-) -pantoprazol magnésico dihidratado, carbonato de sodio, PVP 25, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio, la capa intermedia está formada por HPMC, PVP 25, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo, y el revestimiento entérico está formado por Eudragit L 30 D y citrato de trietilo.

20. Forma de dosificación según la reivindicación 19, en la que los peletes de partida de sacarosa se revisten con una capa de pantoprazol magnésico dihidratado o (-) -pantoprazol magnésico dihidratado, carbonato de sodio, PVP 25, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 11, que contiene entre 5 y 100 mg de la sal magnésica de pantoprazol.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 21, que contiene una cantidad de la sal magnésica de pantoprazol, que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ó 100 mg de pantoprazol (ácido libre) .

23. Forma de dosificación según la reivindicación 21, que contiene una cantidad de la sal magnésica de pantoprazol, que corresponde a 40 mg de pantoprazol (ácido libre) .

24. Procedimiento para fabricar un pelete según la reivindicación 1 pulverizando una suspensión del agente disgregante que contiene el ingrediente activo y opcionalmente otros excipientes sobre peletes de partida y secando los peletes, en el que el agente disgregante es almidón de maíz pregelatinizado.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el almidón pregelatinizado es almidón de maíz pregelatinizado.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 24 y 25, en el que la suspensión es una suspensión acuosa del agente disgregante y el ingrediente activo.

27. Procedimiento para fabricar una forma de dosificación según la reivindicación 11 pulverizando una suspensión acuosa de almidón pregelatinizado, que contiene adicionalmente sal magnésica de pantoprazol, carbonato de sodio, dodecilsulfato de sodio y PVP como aglutinante, sobre peletes de partida, secando los peletes, revistiéndolos con un subrevestimiento y un revestimiento entérico, mezclando con agentes deslizantes cuando sea aplicable, e introduciendo en cápsulas.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el revestimiento entérico se añade después del secado repetido tras revestir con el subrevestimiento.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, que se lleva a cabo en un aparato de lecho fluidizado.

30. Procedimiento para fabricar una forma de dosificación según la reivindicación 11 pulverizando una suspensión acuosa de almidón pregelatinizado, que contiene adicionalmente sal magnésica de pantoprazol, carbonato de sodio, dodecilsulfato de sodio y PVP como aglutinante, sobre peletes de partida, secando los peletes, revistiéndolos con un subrevestimiento y un revestimiento entérico, mezclando con peletes de placebo y agentes deslizantes cuando sea aplicable, e introduciendo en sobres de hoja metalizada.

31. Forma de dosificación según la reivindicación 20, en la que la capa tiene un grosor entre 80 y 140 !m, 90 y 135 !m, 95 y 130 !m, 100 y 125 !m.

Liberación de pantoprazol magnésico dihidratado a partir de peletes de confite que contienen almidón parcialmente pregelatinizado