FENIL-METANONAS BI- Y TRICICLICAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE LA GLICINA I (GLYT-1) PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Compuestos de la fórmula general

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/012994.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.

Inventor/es: JOLIDON, SYNESE, NORCROSS, ROGER, DAVID, PINARD, EMMANUEL, NARQUIZIAN,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4365 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4985 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D 495/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Fenil-metanonas bi- y tricíclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina I (GlyT-1) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I


en la que 2 es


R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, fenilo sustituido por halógeno o CF3 o es un heterociclo aromático de cinco o seis eslabones;

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C7; n es 0, 1 ó 2;

y a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a procesos para la obtención de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).

Los compuestos siguientes de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE y IF están contemplados dentro de la presente invención:

Compuestos de la fórmula IA


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; n es 0, 1 ó 2;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Compuestos de la fórmula IB


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, fenilo sustituido por halógeno o CF3 o es un heterociclo aromático de cinco o seis eslabones; n es 0, 1 ó 2;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Compuestos de la fórmula IC


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R'';

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C7; n es 0, 1 ó 2;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Compuestos de la fórmula ID


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R'';

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno;

n es 0, 1 ó 2;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Compuestos de la fórmula IE


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno; n...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general


en la que es


R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, fenilo sustituido por halógeno o CF3 o es un heterociclo aromático de cinco o seis eslabones;

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C7; n es 0, 1 ó 2;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

2. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 1


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; n es 0, 1 ó 2;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

3. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 1


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7, fenilo sustituido por halógeno o CF3 o es un heterociclo aromático de cinco o seis eslabones; n es 0, 1 ó 2;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

4. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 1


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo inferior; R2 es NO2, CN o SO2R'';

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o son alquilo inferior o alcoxi inferior sustituidos por halógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

5. Compuestos de la fórmula ID según la reivindicación 1


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R'';

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno;

n es 0, 1 ó 2;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

6. Compuestos de la fórmula IE según la reivindicación 1


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R''; R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno; n es 0, 1 ó 2;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

7. Compuestos de la fórmula IF según la reivindicación 1


en la que

R1 es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')2; R' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R'' es alquilo C1-C7; R2 es NO2, CN o SO2R'';

R5/R6 son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o son alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituidos por halógeno;

n es 0, 1 ó 2;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

8. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, dichos compuestos son:

(6-cloro-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,

(6-cloro-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona,

3-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carbonil)-4-isopropoxi-benzonitrilo,

(6-cloro-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o

(6-cloro-3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.

9. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 3, dichos compuestos son:

(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-C]piridin-5-il)-metanona,

(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-C]piridin-5-il)-metanona o

(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-C]piridin-5-il]-metanona.

10. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 4, dichos compuestos son:

(7-cloro-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o

(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(8-trifluormetoxi-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-metanona.

11. Un compuesto de la fórmula ID según la reivindicación 5, dicho compuesto es la

rac-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(8-trifluormetoxi-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)- metanona.

12. Un compuesto de la fórmula IE según la reivindicación 6, dicho compuesto es la

(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(3,4-dihidro-1H-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona.

13. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en la reivindicación 1, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula


elegido entre el grupo formado por


con un compuesto de la fórmula


en presencia de un agente activador, por ejemplo TBTU, para obtener un compuesto de la fórmula


en el que en función de la naturaleza de , la fórmula I abarcará las estructuras siguientes:


en las que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula


con un compuesto de la fórmula

VR1H

en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, o de un catalizador del tipo Cu(I)Br,

para obtener un compuesto de la fórmula


en la que los sustituyentes R1, R2 y tienen el significado definido en la reivindicación 1 y X es halógeno, o

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula


con un compuesto de la fórmula

VIIR'X

para obtener un compuesto de la fórmula


en la que los sustituyentes R2, R' y tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno, o

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula


con un compuesto de la fórmula

VIIIR'OH

en condiciones de reacción de Mitsunobu

para obtener un compuesto de la fórmula


en la que los sustituyentes R2, R' y tienen los significados definidos anteriormente,

y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

14. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Un medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.


 

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