Composición farmacéutica para prevenir la disbiosis asociada con la administración enteral de antibióticos.

Una composición farmacéutica para prevenir la disbiosis intestinal durante la terapia con antibióticos,

destinada para uso oral, que contiene un antibiótico y un prebiótico, caracterizada por que el antibiótico y el prebiótico están incluidos en forma de polvo e incluye, como prebiótico, un oligosacárido seleccionado del grupo que comprende fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, xilooligosacáridos, maltooligosacáridos e isomaltooligosacáridos con un grado de polimerización de 2 a 10, con un tamaño de partícula de hasta 0,3 mm y una pureza de al menos un 95 %, y un antibiótico con un tamaño de partícula de 20 a 200 μm, incluyéndose el antibiótico y el oligosacárido en una composición fija a una relación en peso de 1:1 a 1:100, respectivamente.

Composición farmacéutica para prevenir la disbiosis asociada con la administración enteral de antibióticos Campo de la industria a la que se refiere la invención El grupo de invenciones se refiere a la medicina, es decir a productos farmacéuticos y al desarrollo de composiciones de preparaciones farmacéuticas que contienen antibióticos y prebióticos para corregir la composición de la microflora intestinal durante la terapia con antibióticos.

Técnica anterior La acción terapéutica de los antibióticos de amplio espectro se acompaña, como norma, de alteraciones que afectan al tracto gastrointestinal, en relación con una acción negativa del antibiótico sobre la microflora del intestino grueso. Los antibióticos tienen una fuerte influencia negativa sobre la permeabilidad de las membranas biológicas a los iones de amonio en el intestino grueso. Como resultado, los antibióticos no solo suprimen los patógenos sino también la microflora útil del tracto digestivo, producen alteraciones de la homeostasis y estimulan el desarrollo de disbiosis y alergias. El equilibrio alterado en la microbiocenosis del intestino conduce, en muchos casos, a alteraciones del sistema inmunológico y a la multiplicación activa de hongos unicelulares, que colonizan de forma activa el intestino. La microflora intestinal normal es un estado necesario para la digestión de los alimentos y la asimilación de nutrientes, además de servir como barrera frente a la infección exógena; participa en la destoxificación de los metabolitos tóxicos, la restricción de la multiplicación de microorganismos patogénicos y oportunistas que están en el intestino.

Las condiciones más favorables para la actividad de la microflora en el tracto gastrointestinal surgen desde la parte distal del intestino delgado, donde las secreciones del estómago y el páncreas no llegan, así como los componentes de la bilis, cuyos efectos bacteriostáticos y bactericidas se hacen más débiles a medida que se llega al intestino grueso. Contra un fondo de disbiosis, los agentes patogénicos de las infecciones intestinales o microorganismos oportunistas que entran en el cuerpo pueden colonizar rápidamente la mucosa del intestino delgado y grueso, destruyendo las células epiteliales y mostrando un antagonismo pronunciado con respecto a la microflora indígena. Se desarrolla inflamación, que conduce a una reducción de la producción de ácidos grasos de cadena corta que inhiben el crecimiento de microorganismos patogénicos. Esto se produce durante la terapia con antibióticos con preparaciones de amplio espectro. Incluso la pérdida parcial de la microflora intestinal intrínseca da lugar a consecuencias serias para el organismo y requiere tratamiento específico.

Dicho tratamiento se puede llevar a cabo, en particular, prescribiendo varios probióticos, que no siempre son compatibles con la microflora normal y se pueden eliminar del intestino en un periodo de varios días. En cuanto a la manifestación de efectos indeseables cuando se usan estas preparaciones, incluyen como primera y más importante la capacidad de los probióticos para modular la inflamación inmunitaria. Por ejemplo, se sabe que aproximadamente el 10 % de los trabajadores de fábricas que producen preparaciones bacterianas e inmunobiológicas (probióticos) , tras varios años de trabajo contraen enfermedades alérgicas.

Un modo más fisiológico de mantener la microflora intestinal normal en estado activo es la ingesta de prebióticos. Los prebióticos son componentes indigeribles de los alimentos que estimulan la mejora de la salud mediante la estimulación selectiva del crecimiento y/o la actividad metabólica de uno o más grupos de bacterias que viven en el intestino grueso. Los prebióticos con hidratos de carbono, al contrario que los probióticos, no se digieren en el estómago y no se absorben, pero llegan al intestino grueso sin modificar, ya que su estructura tiene enlaces betaglicosídicos inusuales que no son hidrolizados por el organismo humano debido a la ausencia de beta-glicosidasas específicas. No obstante, los prebióticos pueden estimular de forma selectiva el crecimiento y la multiplicación de los lactobacilos y las bifidobacterias, es decir las especies que predominan en la composición de la microflora normal del intestino humano. La prescripción de terapia de combinación que incluya prebióticos significa eliminar los procesos atróficos en la mucosa del intestino grueso y los cambios distróficos del epitelio con restauración de su funcionalidad. No obstante, en no menos que la mitad de los casos, al tomar antibióticos y prebióticos a diferentes tiempos no se puede excluir completamente los daños en la microflora intestinal producidos por los antibióticos. Los prebióticos más frecuentes se prescriben cuando los síntomas de disbiosis ya han aparecido, en particular en forma de diarrea y flatulencia. Como resultado, para cuando se comienza a tomar los prebióticos tras la terapia con antibióticos, la microflora útil ya se ha alterado considerablemente o es prácticamente inviable.

De acuerdo con lo anterior, es deseable proporcionar ventajas selectivas para la microflora útil sobre las especies de bacterias patógenas u oportunistas durante el tratamiento con antibióticos. Por tanto, se han producido intentos para proporcionar protección para la microflora intestinal indígena mediante la ingestión simultánea de un antibiótico y un prebiótico en forma de una única composición farmacéutica.

Existe una composición farmacéutica conocida, el método de preparación y el método de uso de la misma, que contiene la lactulosa prebiótica y un antibiótico del grupo que comprende penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, lincosamidas, macrólidos (RU 2284832, Nº publicación 10.10.2006, técnica anterior) .

Un inconveniente de esta composición es que las preparaciones de lactulosa de uso habitual contienen una cantidad considerable de mezclas (lactosa, galactosa, fructosa) , que pueden estimular el crecimiento de especies patogénicas y oportunistas de microorganismos que viven de forma parasitaria en el intestino.

Un factor más negativo en este caso es la acción laxante de la lactulosa, que acorta el tiempo de tránsito del quimo y reduce la absorción y la asimilación de los nutrientes y, adicionalmente, el efecto laxante de la lactulosa en combinación con antibióticos puede evaluarse falsamente clínicamente como signo de disbacteriosis. Además, se sabe que algunas preparaciones de lactulosa seca son extremadamente higroscópicas y esto crea graves dificultades técnicas en la producción de las composiciones y en el embalaje y almacenamiento de preparaciones farmacéuticas acabadas que contienen lactulosa.

Existe una forma farmacéutica conocida, composición farmacéutica, método de preparación y método de uso de la misma, que contiene un antibiótico y el prebiótico fructano que, además de acción antibacteriana y, en algunos, un mantenimiento más lento del desarrollo de la microflora intestinal, aumenta la absorción de calcio y la mineralización ósea (documento EP 1166800, 2002, técnica anterior) .

Los inconvenientes de esta composición son una estrecha gama de aplicación, especificidad baja de la acción estimulante sobre las especies principales de la microflora indígena, una relación en peso no óptima (falta de equilibrio) entre el antibiótico y el fructano, un grado de dispersión no óptimo (tamaño de partícula) , un grado de polimerización no óptimo del prebiótico, a cuyo nivel de fermentación de los hidratos de carbono y la acción antibacteriana del producto son reducidos. Existe un efecto terapéutico-profiláctico reducido debido al uso de la composición, así como una reducción de la absorción de calcio y la mineralización ósea. Además, dicha composición se caracteriza por la complejidad del proceso de producción y una eficacia insuficiente de la aplicación.

Los inconvenientes de esta composición se deben en gran medida al elevado grado de polimerización y a la baja pureza del fructano, lo que impide el proceso de fermentación del polisacárido por los lactobacilos y las bifidobacterias, así como la necesidad de usar una cantidad mayor de prebiótico en la composición. Como se ha mencionado anteriormente, la característica negativa es la presencia en las preparaciones de lactulosa de la mayoría de los fabricantes domésticos de mezclas (hasta un 40 %) que estimulan el crecimiento de bacterias patógenas u oportunistas del grupo intestinal, la presencia de acción secundaria sobre el sistema de coagulación de la sangre (principalmente, prolongación del tiempo de protrombina parcial y disminución de los niveles de fibrinógeno) y una frecuencia elevada de reacciones alérgicas.

1. Una composición farmacéutica para prevenir la disbiosis intestinal durante la terapia con antibióticos, destinada para uso oral, que contiene un antibiótico y un prebiótico, caracterizada por que el antibiótico y el prebiótico están incluidos en forma de polvo e incluye, como prebiótico, un oligosacárido seleccionado del grupo que comprende fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, xilooligosacáridos, maltooligosacáridos e isomaltooligosacáridos con un grado de polimerización de 2 a 10, con un tamaño de partícula de hasta 0, 3 mm y una pureza de al menos un 95 %, y un antibiótico con un tamaño de partícula de 20 a 200 µm, incluyéndose el antibiótico y el oligosacárido en una composición fija a una relación en peso de 1:1 a 1:100, respectivamente.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que contiene una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes para mejorar las propiedades organolépticas y para el consumidor, seleccionada del grupo que comprende cargas, correctores del sabor, aromatizantes y sustancias odoríferas.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que está hecha en una forma farmacéutica adecuada para uso oral, seleccionada del grupo que comprende cápsulas, comprimidos, polvos, pastillas, pastillas recubiertas con azúcar, gránulos, sellos, geles, pastas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones.

4. Una composición farmacéutica para prevenir la disbiosis intestinal durante la terapia con antibióticos, destinada para uso oral, que contiene un antibiótico y un prebiótico, caracterizada por que el antibiótico y el prebiótico están incluidos en forma de polvo, además, el antibiótico, seleccionado del grupo que comprende beta-lactámicos, incluida una combinación de beta-lactámicos con inhibidores de las beta-lactamasas bacterianas, azalidas, fluoroquinolonas, anfenicoles, glicopéptidos, ansamicinas, nitrofuranos, derivados de ácido fosfónico, cicloserina, trimetoprim, está incluido con un tamaño de partícula de 20 a 200 µm e incluye, como prebiótico, un oligosacárido con un grado de polimerización de 2 a 10 y con una pureza de al menos un 95 %, incluyéndose el antibiótico y el oligosacárido en la composición a una relación en peso de 1:1 a 1:100.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por que contiene cantidades farmacéuticamente aceptables de excipientes para mejorar las propiedades organolépticas y para el consumidor, seleccionada del grupo que comprende cargas, correctores del sabor, aromatizantes y sustancias odoríferas.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada por que está hecha en una forma farmacéutica adecuada para uso oral, seleccionada del grupo que comprende cápsulas, comprimidos, polvos, pastillas, pastillas recubiertas con azúcar, gránulos, sellos, geles, pastas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la prevención de la disbiosis intestinal durante la terapia con antibióticos mediante administración oral.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso en la prevención de la disbiosis intestinal durante la terapia con antibióticos mediante administración oral.