Composición farmacéutica y método de neoangiogénesis/revascularización útiles en el tratamiento de enfermedades cardíacas isquémicas.

Uso de un compuesto aislado de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cardíaca coronaria o infarto cardíaco en un sujeto mamífero.**Fórmula**

Composición farmacéutica y método de neoangiogénesis/revascularización útiles en el tratamiento de enfermedades cardíacas isquémicas Campo de la técnica Esta invención se refiere a una composición farmacéutica en relación con su uso en un método para tratar enfermedades cardíacas isquémicas. Particularmente, se refiere a una composición farmacéutica y un método para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que aportan oxígeno y nutrientes a tejidos cardiovasculares infartados a lo largo de toda la zona infartada y para prevenir la apoptosis de cardiomiocitos en episodios isquémicos.

Antecedentes de la invención Las enfermedades cardíacas isquémicas, que incluyen la enfermedad cardíaca coronaria y el infarto cardíaco, son enfermedades debidas a un insuficiente aporte de sangre coronaria o a una interrupción del flujo sanguíneo a una parte del corazón, causando daños o muerte de células musculares cardíacas. Esta es la causa más destacada de muerte para hombres y mujeres de todo el mundo. Por ejemplo, alrededor de 1, 5 millones de americanos sufren un ataque cardíaco cada año (que es alrededor de un ataque cardíaco cada 20 segundos) y millones sufren de enfermedades cardíacas isquémicas.

Durante el proceso de remodelación post infarto, la neoangiogéneis/revascularización de los tejidos cardíacos infartados es insuficiente para mantener el ritmo de crecimiento tisular requerido para la compensación contráctil y es incapaz de soportar las mayores demandas del miocardio hipertrofiado, pero viable, especialmente el miocardio a lo largo de la zona limítrofe del infarto-cardiomiocitos en riesgo. La falta relativa de oxígeno y nutrientes a los miocitos hipertrofiados puede ser un importante factor etiológico en la muerte en otra forma viable del miocardio, que da como resultado una progresiva extensión del infarto y reemplazamiento fibroso. Por lo tanto, aparentemente la forma más directa para rescatar del riesgo a los miocitos cardíacos es establecer un nuevo aporte de flujo sanguíneo, en una etapa temprana que permitiera distribuir en la zona infartada células del sistema circulatorio, nutrientes y factores de crecimiento, además de la oxigenación. La restauración de la circulación sanguínea coronaria mediante una angiogénesis rápida debería ofrecer una modalidad terapéutica efectiva y directa a las enfermedades cardíacas isquémicas.

Aunque la angiogénesis terapéutica se ha estudiado intensamente como una alternativa del tratamiento para enfermedades vasculares isquémicas utilizando factores de crecimiento tales como VEGF, aFGF, bFGF o PDGF, estos factores tardan semanas en actuar 1-6, mientras que la necrosis miocárdica debida a la oclusión coronaria ocurre muy rápidamente en cuestión de horas 5, 7, 8. La consecuencia es que el tejido fibroso crece rápidamente a pesar de la condición isquémica, lo que reemplaza los tejidos cardíacos infartados y deja una pequeña capacidad para cualquier regeneración nueva del miocito reemplazado. Hasta ahora, no hay ningún fármaco ni método terapéutico disponibles que puedan promover la reconstitución temprana de la circulación coronaria dañada con vasos sanguíneos recién formados.

Por lo tanto, para aprovechar el valor terapéutico de la angiogénesis en la lucha contra las enfermedades cardíacas isquémicas, hay una necesidad de componentes químicos que posean propiedades biológicas que puedan promover suficientemente el crecimiento temprano de nuevos vasos sanguíneos en la zona infartada para restaurar rápidamente la circulación sanguínea coronaria una vez que ocurre un acontecimiento isquémico.

La solicitud PCT WO 03/043645 se refiere a un extracto orgánico de Geum Japonicum Thunb, que comprende una mezcla de varios taninos hidrolizables (tales como Gemin A, B, C, D, E y F) , entre otros, para tratar los músculos cardíacos infartados e isquémicos por estimulación de la angiogénesis y regeneración miocárdica en una etapa temprana del proceso de recuperación del tejido dañado.

La solicitud WO 2004/052381 se refiere a un extracto orgánico de una variante de Geum Japonicum Thunb, que comprende una mezcla de varios taninos hidrolizables (tales como Gemin A, B, C, D, E y F) , entre otros, para tratar el tejido dañado o isquémico (por ejemplo, después de un daño muscular o cutáneo y fractura ósea) .

Compendio de la invención Es un objeto de la presente invención, es proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardíacas isquémicas, que comprende un compuesto aislado de fórmula (I) . El compuesto de fórmula (I) muestra efectos terapéuticos beneficiosos potentes en el tratamiento de enfermedades cardíacas isquémicas por estimulación de la angiogénesis y protección contra la apoptosis endotelial, dando como resultado una revascularización en el miocardio infartado y la prevención de la muerte isquémica de más cardiomiocitos. Dicho compuesto se refiere aquí en lo sucesivo como "Ga". El compuesto es conocido en la técnica pero nunca se ha conocido que poseyera las actividades biológicas y efectos terapéuticos aquí mencionados. De hecho, los taninos, que pertenecen a Ga, son convencionalmente revisados como ingredientes no activos y en el proceso de identificación de los ingredientes activos en fitoterapia los investigadores desechan rutinariamente los taninos como

residuos. Ga se puede aislar de materiales naturales, particularmente de plantas, o pueden obtenerse a través de síntesis química total o semi, con las técnicas sintéticas existentes o desarrolladas en el futuro.

** (Ver fórmula) **

El compuesto troncal de fórmula I (también referido como Ga en esta solicitud) puede tener sustituyentes en varias posiciones y conservar actividades biológicas similares a las del compuesto troncal Ga. Un sustituyente es un átomo o grupo de átomos sustituidos en lugar del átomo de hidrógeno. La sustitución se puede obtener por métodos conocidos en el campo de la química orgánica.

Una persona con conocimiento ordinario en la técnica considerará, que el compuesto troncal de arriba o su variante sustituida se puede hacer en varias, formas posibles isómeras racémicas, diasteroisoméras o enantiómeras, pueden formar sales con minerales ácidos y orgánicos, y pueden también formar derivados tales como N-óxidos, profármacos, bioisósteros. "Profármaco significa una forma inactiva del compuesto debido al acoplamiento de uno o más grupos protectores especializados utilizados de una manera transitoria para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula madre, que es metabolizada o convertida en el compuesto activo dentro del cuerpo (en vivo) una vez administrado. "Bioisóstero significa un compuesto que resulta del cambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro, átomo o grupo de átomos, ampliamente similar. El objeto de un reemplazamiento bioisostérico es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares a las del compuesto madre. El reemplazamiento bioisostérico puede estar basado fisicoquímica o topológicamente. Fabricar adecuados profármacos, bioisósteros, Nóxidos, sales o varios isómeros aceptables farmacéuticamente a partir de un compuesto conocido (tales como aquellos descritos en esta memoria) está dentro del conocimiento ordinario de la técnica. Además, todas las formas isoméricas, sales y derivados adecuados de los compuestos arriba mencionados están descritos en la misma.

Como aquí se describe, el término derivado funcional significa un profármaco, bioisóstero, N-óxido, sal o varios isómeros aceptables farmacéuticamente del compuesto específico descrito arriba, que puede ser ventajoso en uno o más aspectos comparado con el compuesto madre. Fabricar derivados funcionales puede ser laborioso, pero algunas de las tecnologías implicadas son bien conocidas en la técnica. Están disponibles varios métodos sintéticos químicos de alto rendimiento. Por ejemplo, la química combinatoria ha dado como resultado la rápida expansión de colecciones de compuestos, que cuando se acoplan con varias tecnologías eficientes de bio-cribado pueden conducir al descubrimiento eficiente y aislamiento útil de derivados funcionales.

La composición farmacéutica se puede formular por medios convencionales conocidos por personas expertas en la industria farmacéutica en una forma de dosificación adecuada, tal como comprimidos, cápsulas, inyección, solución, suspensión, polvo, jarabe, etc, y administrarse a un sujeto mamífero que sufre una enfermedad cardiaca coronaria o infarto de miocardio (IM) en una manera adecuada.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto aislado de fórmula (I) para uso en un método de estimular la resvascularización... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto aislado de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cardíaca coronaria o infarto cardíaco en un sujeto mamífero.

** (Ver fórmula) **

2. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto ejerce un efecto terapéutico por revascularización en un tejido cardíaco infartado de dicho sujeto mamífero.

3. Uso según la reivindicación 2, donde dicha revascularización ocurre dentro de las 24 a 72 horas siguientes al tratamiento con dicho compuesto.

4. Uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad cardíaca coronaria o infarto cardíaco es causado 10 por aterosclerosis de arterias coronarias.

5. Uso de un compuesto aislado de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para la revascularización del miocardio infartado de un sujeto mamífero.

6. Uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto activa la expresión de VEGF y bFGF.

7. Uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es inyectado directamente en los tejidos en dicho 15 miocardio infartado.

8. Uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es llevado a los tejidos en dicho miocardio infartado por administración oral.

9. Uso según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es llevado a los tejidos en dicho miocardio infartado por inyección subcutánea, inyección intramuscular, o infusión intravenosa.

10. Un compuesto aislado de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de enfermedad cardíaca coronaria o infarto cardíaco en un sujeto mamífero y/o para la revascularización del miocardio infartado de un sujeto mamífero.