Una composición farmacéutica para aspersión que comprende un análogo de la vitamina D y un corticosteroide.

Una composición tópica asperjable, de almacenamiento estable, sustancialmente anhidra que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado o análogo de la vitamina D y una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticosteroide, siendo disueltos el derivado o análogo de la vitamina D y el corticosteroide en un propelente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter o una mezcla propelente que comprende un primer propelente seleccionado del grupo consistente de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter de y un segundo propelente seleccionado del grupo consistente de C3-5 alcanos, hidrofluoroalcanos, hidrocloroalcanos, fluoroalcanos y clorofluoroalcanos;

la composición comprende además un vehículo lipídico farmacéuticamente aceptable solubilizado o suspendido en dicho propelente o mezcla propelente, comprendiendo el vehículo lipídico uno o más lípidos que en la aplicación sobre la piel y la evaporación del propelente forman una capa semisólida y oclusiva en el sitio de aplicación.

Una composición farmacéutica para aspersión que comprende un análogo de la vitamina D y un corticosteroide Campo de la invención La presente invención se relaciona con una composición tópica en aerosol que comprende un derivado o análogo de vitamina D biológicamente activo y un corticosteroide, y su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones dérmicas.

Antecedentes de la invención La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se manifiesta como placas en escamas, secas, eritematosas, resultantes de la hiperqueratosis. Las placas se encuentran con mayor frecuencia en los codos, rodillas y cuero cabelludo, aunque pueden aparecer lesiones más extensas en otras partes del cuerpo, notablemente en la región lumbosacra. El tratamiento más común de la psoriasis leve a moderada involucra la aplicación tópica de una composición que contiene un corticosteroide como el ingrediente activo. Aunque eficaz, la aplicación de corticosteroides tiene la desventaja de un número de efectos adversos, tales como atrofia de la piel, estrías, erupciones acneiformes, dermatitis perioral, crecimiento excesivo de bacterias y hongos en la piel, hipopigmentación de la piel pigmentada y rosácea.

Durante muchos años, sin embargo, un tratamiento no esteroidal ventajoso de la psoriasis ha consistido en el tratamiento tópico con el compuesto análogo de la vitamina D, calcipotriol, formulado en una composición de ungüento (comercializado como Daivonex® o ungüento Dovonex® de LEO Pharma) en la que el calcipotriol está presente en solución o una composición de crema (comercializado como Daivonex® o crema Dovonex® de LEO Pharma) . El solvente en la composición de ungüento es propilen glicol que tiene la ventaja de potenciar la penetración del ingrediente activo en la piel, que lleva a una eficacia mejorada, pero que también se conoce que actúa como un irritante de la piel. Así, se ha informado de que la inclusión de propilen glicol en composiciones tópicas con frecuencia hace que los pacientes desarrollen dermatitis por contacto (un estudio informó un número de reacciones irritantes al propilen glicol del 12.5%, cf. M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116) , y el número de reacciones irritantes se incrementa cuando se utiliza el propilen glicol en altas concentraciones (tal como fue revisado por J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95) . Debido a la mejora de la penetración de calcipotriol en la piel que resulta, inter alia, de la presencia de propilen glicol, se ha encontrado que el ungüento Daivonex® es más eficaz en el tratamiento de las lesiones psoriásicas que la crema Daivonex®, pero también ha causado irritación de la piel en una proporción significativa de pacientes con psoriasis.

Más recientemente, un producto de combinación para el tratamiento de la psoriasis ha sido comercializado por LEO Pharma con el nombre comercial ungüento Daivobet®. El producto comprende calcipotriol y dipropionato de betametasona como los ingredientes activos formulados en una composición de ungüento en el que el calcipotriol se disuelve en polioxipropilen-15estearil éter y el dipropionato de betametasona está presente como una suspensión. Mientras que la eficacia de la combinación es significativamente superior a la de cualquier ingrediente activo por sí mismo, el ungüento puede ser percibido como engorroso para aplicar, ya que requiere el frotamiento prolongado en la piel del área afectada, y muchos pacientes, en particular aquellos con extensas lesiones psoriásicas estarían a favor de una mayor facilidad de aplicación, tal como se provee por una composición para aspersión. El ungüento Daivobet® no contiene ningún potenciador de la penetración, tales como propilen glicol, que se ha encontrado que es perjudicial para la estabilidad química de calcipotriol (cf. Ejemplo 2 de la WO 00/64450) . Se considera deseable mejorar adicionalmente la eficacia biológica de la combinación de los dos ingredientes activos al proveer un vehículo de formulación desde el cual se mejora la penetración de los ingredientes activos en la piel en comparación con el producto comercial.

La WO 00/64450 divulga una composición farmacéutica que comprende un análogo de la vitamina D y un corticosteroide formulado en un solvente que contiene el vehículo en el que ambos ingredientes activos son químicamente estables. La realización preferida de la composición es un ungüento y no hay ninguna mención de proveer una composición para aspersión con propiedades mejoradas en comparación con un ungüento La US 2005/0281749 divulga una composición para aspersión que comprende un corticosteroide y un derivado de la vitamina D solubilizados en una fase oleosa compuesta de uno o más aceites. El aceite puede ser seleccionado de un aceite vegetal, mineral, animal, sintético o de silicona. No hay ninguna sugerencia de que podría ser deseable proveer la oclusión y por consiguiente, no se propone añadir un excipiente semisólido y oclusivo a la composición. No hay indicación de si la composición exhibe propiedades mejoradas de penetración.

La US 2005/0281754 divulga una composición para aspersión que comprende un corticosteroide y un derivado de la vitamina D formulados en un vehículo que comprende una fase de alcohol y una fase de aceite. La fase de alcohol se compone de, por ejemplo, etanol, isopropanol o butanol. La fase de aceite puede estar compuesta de un aceite mineral,

vegetal o sintético. No hay sugerencia de incluir un excipiente semisólido y oclusivo para la composición, y no hay indicación de si la composición exhibe propiedades mejoradas de penetración.

La US 2005/0281755 divulga una composición espumante que comprende calcitriol y propionato de clobetasol como ingredientes activos, una fase hidrófoba tal como un aceite vegetal o mineral, un solvente para los ingredientes activos tales como propilen glicol, un surfactante tal como sacarosa o un éster de sorbitano, lauril sulfato de sodio o betaína, y un propelente seleccionado de propano, butano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano u octafluorociclobutano. Como se ha señalado aquí, el propilen glicol es un potenciador de la penetración, y no hay sugerencia de que se puede obtener una buena penetración de los ingredientes activos en la piel en la ausencia de un potenciador de la penetración.

La US 2006/0275218 divulga un vehículo farmacéutica espumable que comprende 50-98% de solvente polar, tal como un poliol o PEG, 0-40% de cosolvente polar, 0.2-5% de surfactante tal como polisorbato o POE alquil éter, 0.01-5% de polímero tal como un agente gelificante o polímero formador de película, y 3-25% de gas propelente licuado tal como propano o butano. No hay sugerencia de que se puede obtener una buena penetración de un ingrediente activo en la piel a partir de una composición de este tipo.

Resumen de la invención Es un objeto de la invención proveer una composición para aspersión tópica que comprende un derivado o análogo de la vitamina D y un corticosteroide como los ingredientes activos, que tienen propiedades de penetración en la piel y de actividad biológica superiores a los del ungüento Daivobet® pero que contienen un solvente para los ingredientes activos que a diferencia del propilen glicol no es perjudicial para la estabilidad química de bien sea el derivado o análogo de la vitamina D o el corticosteroide.

La piel humana, en particular, la capa externa, el estrato córneo, provee una barrera efectiva contra la penetración de patógenos microbianos y productos químicos tóxicos. Si bien esta propiedad de la piel es generalmente beneficiosa, complica la administración dérmica de los productos farmacéuticos en que una gran cantidad, si no la mayoría, del ingrediente activo aplicado sobre la piel de un paciente que sufre de una enfermedad dérmica no puede penetrar en las capas viables de la piel donde ejerce su actividad. Para asegurar una penetración adecuada del ingrediente activo a la dermis y la epidermis, generalmente se prefiere incluir el ingrediente activo en un estado disuelto, típicamente en la presencia de un solvente en forma de un alcohol, por ejemplo, etanol, o diol, por ejemplo, propilen glicol. El propilen glicol es un potenciador bien conocido de la penetración, esto es, una sustancia que es capaz de penetrar el estrato córneo y "arrastra" componentes de bajo peso molecular tales como componentes terapéuticamente activos en el vehículo en la epidermis. El propilen glicol puede en sí mismo dar lugar a la irritación significativa de la piel, y también es capaz de "arrastrar" componentes de bajo peso molecular y potencialmente irritantes del vehículo en la epidermis, lo que lleva... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones

1. Una composición tópica asperjable, de almacenamiento estable, sustancialmente anhidra que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado o análogo de la vitamina D y una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticosteroide, siendo disueltos el derivado o análogo de la vitamina D y el corticosteroide en un propelente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter o una mezcla propelente que comprende un primer propelente seleccionado del grupo consistente de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter de y un segundo propelente seleccionado del grupo consistente de C3-5 alcanos, hidrofluoroalcanos, hidrocloroalcanos, fluoroalcanos y clorofluoroalcanos; la composición comprende además un vehículo lipídico farmacéuticamente aceptable solubilizado o suspendido en dicho propelente o mezcla propelente, comprendiendo el vehículo lipídico uno o más lípidos que en la aplicación sobre la piel y la evaporación del propelente forman una capa semisólida y oclusiva en el sitio de aplicación.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado o análogo de la vitamina D se selecciona del grupo consistente de calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol y alfacalcidol.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el análogo de la vitamina D es calcipotriol o monohidrato de calcipotriol.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el corticosteroide es seleccionado del grupo consistente de betametasona, budesonida, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolon, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, mometasona y triamcinolona o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el éster de corticosteroide es dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol o acetato de hidrocortisona o butirato de hidrocortisona.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende adicionalmente un cosolvene aceitoso no evaporable seleccionado de al menos una de las siguientes clases de solventes

(a) un compuesto de fórmula general I

H (OCH2C (CH3) H) xOR1

en donde R1 es C1-20 alquilo de cadena recta o ramificada, y x es un entero de 2-60;

(b) un éster de isopropilo de un ácido C10-18 alcanoico o alquenoico de cadena recta o ramificada;

(c) un diéster de propilen glicol de un ácido C8-14 alcanoico o alquenoico;

(d) un C8-24 alcanol o alquenol recto o ramificado;

(e) aceites vegetales altamente purificados tales como triglicéridos de cadena media o triglicéridos de cadena larga; y

(f) N-alquilpirrolidona o N-alquilpiperidona.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula general I es polioxipropilen-15estearil éter, polioxyiropilen-11-estearil éter, polioxipropilen-14-butil éter, polioxipropilen-10-cetil éter o polioxipropilen-3miristil éter.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el isopropil éster de un ácido C10-18 alcanoico o alquenoico de cadena recta o ramificada es miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, linoleato de isopropilo o monooleato de isopropilo.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el propilen glicol diéster de un ácido C8-14 alcanoico es dipelargonato de propilen glicol.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el C8-24 alcanol recto es alcohol caprílico, láurico, cetílico, estearílico, oleílico, linoleílico o miristílico, o en donde el C8-24 alcanol ramificado es un C18-24 alcanol ramificado tal como 2ºctildodecanol.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la N-alquilpirrolidona es N-metilpirrolidona.

12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el propelente es dimetil éter.

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el primer propelente de la mezcla propelente es dimetil éter.

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el segundo propelente de la mezcla propelente es un C3-5 alcano, seleccionado preferiblemente del grupo consistente de n-propano, isopropano, nbutano e isobutano.

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el C3-5 alcano es n-butano y/o isobutano.

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la relación de n-butano y/o isobutano a dimetil éter está en el rango de 6:1-0:1 v/v, tal como 5:1-1:2, 4:1-1:1, 4:2-1:1, 4:2-4:3 o 4:2-1:1.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(a) 0.00001-0.05% p/p del derivado o análogo de la vitamina D,

(b) 0.0005-1% p/p del corticosteroide,

(c) 5-55% p/p del portador lipídico, y

(d) 45-95% p/p del propelente o de la mezcla propelente.

18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende 10-50% p/p, 15-45% p/p, .

2. 40% p/p del portador lipídico.

19. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 17-18 que comprend.

5. 90% p/p .

5. 70% p/p del propelente o la mezcla propelente.

20. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, que comprende adicionalmente 0.1-10% p/p del cosolvente aceitoso de la reivindicación 6, tal como 0.5-3% p/p, 1-2.5% p/p o 1.5 -2% p/p del solvente aceitoso.

21. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde el vehículo lipídico comprende al menos una parafina seleccionada a partir de parafinas que consisten de hidrocarburos con longitudes de cadena de C5 a C60, alcanzando las longitudes de cadena un máximo de C14-16, C18-22, C20-22, C20-26, C28-40, y C40-44 (como se determina por cromatografía de gases) , o un agente que incrementa la viscosidad lipofílica capaz de impartir al vehículo lipídico la propiedad de formar una capa semisólida y oclusiva sobre la piel en la aplicación y la evaporación del propelente, siendo seleccionado dicho agente que incrementa la viscosidad del grupo que consiste de cera microcristalina, cera de silicona y aceite de castor hidrogenado, o mezclas de los mismos, o una isoparafina tal como isohexadecano.

22. Un contenedor presurizado adaptado para dispensar una composición tópica sobre un área de la piel afectada, incluyendo el contenedor un cuerpo del contenedor que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y un ensamblaje de válvula que incluye un accionador para liberar la composición como una aspersión.

23. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el ensamblaje de la válvula contiene al menos una abertura con un diámetro de 0.05-1 mm.

24. Un contenedor de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el accionador está provisto de un orificio con un diámetro de 0.3 a 1.5 mm.

25. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones dermatológicas seleccionados del grupo que consiste de psoriasis, pustulosis palmoplantar, ictiosis, dermatitis, rosácea y acné.