Factor estimulante de colonias de granulocitos glicopegilado.

Un péptido del Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos que comprende un grupo de enlace de glicosilofijado a un residuo aminoácido de dicho péptido,

comprendiendo dicho grupo de enlace de glicosilo un residuo sialilomodificado que tiene la fórmula:**Fórmula**

en donde

R2 es H, CH2OR7, COOR7 u OR7,

en donde

R7 representa H, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 son miembros independientemente seleccionados de H, alquilo sustituido o no sustituido, OR8,NHC(O)R9,

en donde

R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilosustituido o no sustituido o ácido siálico;

L es un enlazador seleccionado de un enlace, alquilo sustituido o no sustituido y heteroalquilo sustituido ono sustituido,

R16 y R17 se seleccionan independientemente de brazos poliméricos;

X2 y X4 se seleccionan independientemente de fragmentos de enlace que unen restos poliméricos R16 y R17a C; y

X5 es un grupo no reactivo,

en donde dicho residuo aminoácido es un residuo asparagina.

Factor estimulante de colonias de granulocitos glicopegilado

Antecedentes de la invención El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF – siglas en inglés) es una glicoproteína que estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de células progenitoras de granulocitos neutrófilos y de neutrófilos maduros. Las dos formas de G-CSF recombinante humano en uso clínico son estimulantes potentes de la granulopoyesis de neutrófilos y han demostrado eficacia en la prevención de complicaciones infecciosas de algunos estados neutropénicos. Se pueden utilizar para acelerar la recuperación de neutrófilos a partir de tratamientos mielosupresores.

G-CSF disminuye la morbidez de la quimioterapia contra el cáncer mediante la reducción de la incidencia de neutropenia febril, la morbidez de la quimioterapia de dosis alta con el apoyo de un trasplante de médula, y la incidencia y duración de la infección en pacientes con neutropenia crónica grave. Además, recientemente el G-CSF ha demostrado tener aplicabilidad terapéutica cuando se administra después de la aparición de infarto de miocardio.

La forma humana de G-CSF fue clonada por grupos procedentes de Japón y EE.UU. en 1986 (véase, p. ej., Nagata et al. Nature 319:. 415-418, 1986) . La glicoproteína humana natural existe en dos formas, una de 175 y la otra de 178 aminoácidos. La forma de 175 aminoácidos más abundante y más activa se ha utilizado en el desarrollo de productos farmacéuticos mediante tecnología de ADN recombinante.

El G-CSF humano recombinante sintetizado en un sistema de expresión de E. coli se denomina filgrastim. La estructura de filgrastim difiere ligeramente de la glicoproteína natural. La otra forma de G-CSF humano recombinante se denomina lenograstim y se sintetiza en las células (CHO) de ovario de hámster chino.

hG-CSF es una proteína monomérica que dimeriza el receptor de G-CSF mediante la formación de un complejo 2:2 de 2 moléculas de G-CSF y 2 receptores (Horan et al Biochemistr y , 35 (15) :4886-96 (1996) ) . Los siguientes residuos de hG-CSF han sido identificados por estudios cristalográficos de rayos X como parte del receptor de interfaces de unión: G4, P5, A6, S7, S8, L9, P10, Q11, S12, L15, K16, E19, Q20, L108, D109, D112, T115, T116, Q119, E122, E123 y L124 (véase, p. ej., Aritomi et al, (1999) Nature 401:713) .

Las formas comercialmente disponibles de rhG-CSF tienen un efecto farmacológico a corto plazo y a menudo se deben administrar más de una vez al día durante la duración del estado de leucopenia. Una molécula con una semivida de circulación más prolongada disminuiría el número de administraciones necesarias para aliviar la leucopenia y prevenir infecciones posteriores. Otro problema con los productos rG-CSF disponibles en la actualidad es la aparición de dolor de huesos dependiente de la dosis. Dado que el dolor de huesos es experimentado por los pacientes como un efecto secundario importante del tratamiento con rG-CSF, sería deseable proporcionar un producto rG-CSF que no causara dolor de huesos, ya sea por medio de un producto que inherentemente no tienen este efecto o que es eficaz en una dosis suficientemente pequeño que no provoca dolor de huesos. Por lo tanto, existe claramente una necesidad de mejorar las moléculas de G-CSF recombinante.

Se han reseñado variantes de hG-CSF tratadas mediante ingeniería de proteínas (Patentes de EE.UU. US Nº 5.581.476, US Nº 5.214.132, US Nº 5.362.853, US Nº 4.904.584 y Riedhaar-Olson et al. Biochemistr y 35:9034 9041, 1996) . También se ha reseñado una modificación del hG-CSF y otros polipéptidos a fin de introducir al menos una cadena de hidratos de carbono adicional en comparación con el polipéptido nativo (Patente de EE.UU. Nº 5.218.092) . Además, se han reseñado y estudiado modificaciones de polímeros de hG-CSF nativo, incluyendo la fijación de grupos de PEG, (véase, p. ej., Satake-Ishikawa et al., (1992) Cell Structure and Function 17:157; Bowen et al. (1999) Experimental Hematology 27:425; patentes US Nº 5.824.778, US Nº 5.824.784, documentos WO 96/11953, WO 95/21629 y WO 94/20069) .

La fijación de polímeros sintéticos a la cadena principal del péptido en un intento de mejorar las propiedades farmacocinéticas de productos terapéuticos de glicoproteínas se conoce en la técnica. Un polímero ilustrativo que ha sido conjugado a péptidos es poli (etilenglicol) ("PEG") . El uso de PEG para derivatizar productos terapéuticos peptídicos se ha demostrado para reducir la inmunogenicidad de los péptidos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº

4.179.337 (Davis et al.) describe polipéptidos no inmunogénicos, tales como enzimas y hormonas peptídicas acopladas al polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicol. Además de una inmunogenicidad reducida, el tiempo de eliminación en la circulación se prolonga debido al tamaño aumentado del conjugado de PEG de los polipéptidos en cuestión.

El principal modo de fijación de PEG y sus derivados a péptidos es una unión no específica a través de un residuo aminoácido del péptido (véase, p. ej., la Patente de EE.UU. Nº 4.088.538, la Patente de EE.UU. Nº 4.496.689, la patente de EE.UU. Nº 4.414.147, la Patente de EE.UU. Nº 4.055.635 y el documento PCT WO 87/00056) . Otro modo de fijación de PEG a péptidos es a través de la oxidación no específica de los residuos de glicosilo en un glicopéptido (véase, p. ej., el documento WO 94/05332) .

En estos métodos no específicos, se añade poli (etilenglicol) de una manera aleatoria y no específica a los residuos reactivos en una cadena principal del péptido. Por supuesto, la adición aleatoria de moléculas de PEG tiene sus inconvenientes, incluyendo una falta de homogeneidad del producto final, y la posibilidad de una reducción en la actividad biológica o enzimática del péptido. Por lo tanto, para la producción de péptidos terapéuticos, es superior

una estrategia de derivatización que resulta en la formación de un producto marcado específicamente, fácilmente caracterizable y esencialmente homogénea. Se han desarrollado estos métodos.

Productos terapéuticos peptídicos, específicamente marcados y homogéneos se pueden producir in vitro a través de la acción de enzimas. A diferencia de los métodos no específicos típicos para la fijación de un polímero sintético u otro marcador a un péptido, las síntesis basadas en enzimas tienen las ventajas de regioselectividad y 10 estereoselectividad. Dos clases principales de enzimas para su uso en la síntesis de péptidos marcados son glicosiltransferasas (p. ej., sialiltransferasas, oligosacariltransferasas, N-acetilglucosaminiltransferasas) y glicosidasas. Estas enzimas se pueden utilizar para la fijación específica de azúcares que pueden ser posteriormente modificados para que comprendan un resto terapéutico. Alternativamente, glicosiltransferasas y glicosidasas modificados se pueden utilizar para transferir directamente azúcares modificados a una cadena principal peptídica (véase, p. ej., la Patente de EE.UU. Nº 6.399.336, y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE.UU. 20030040037, 20040132640, 20040137557, 20040126838 y 20040142856) . Métodos que combinan elementos sintéticos tanto químicos como enzimáticos también son conocidos (véase, p. ej., Yamamoto et al. Carbohydr Res. 305:415-422 (1998) y la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 20040137557) .

En respuesta a la necesidad de mejorar la terapéutica de G-CSF, la presente invención proporciona un G-CSF

glicopegilado que es terapéuticamente activo y que tiene parámetros farmacocinéticos y propiedades que están mejorados con relación a un péptido de G-CSF idéntico, o estrechamente análogo que no está glicopegilado. Además, la invención proporciona un método para producir de manera rentable y a una escala industrial los péptidos de G-CSF mejorados de la invención.

Sumario de la invención Se ha descubierto ahora que la modificación controlada del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con uno o más restos de poli (etilenglicol) proporciona un nuevo derivado de G-CSF con propiedades farmacocinéticas que están mejoradas con relación al G-CSF nativo (no pegilado) correspondiente (FIG. 3 ) . Además de ello, la actividad farmacológica del G-CSF glicopegilado es aproximadamente el mismo que filgrastim monopegilado disponible comercialmente (FIG. 4) .

En una realización ilustrativa, moléculas de G-CSF “glicopegiladas” de la invención se producen mediante la formación, mediada por enzimas, de un conjugado entre un péptido de G-CSF glicosilado o no glicosilado y un resto sacarilo enzimáticamente transferible que incluye un resto poli (etilenglicol)... [Seguir leyendo]

1. Un péptido del Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos que comprende un grupo de enlace de glicosilo fijado a un residuo aminoácido de dicho péptido, comprendiendo dicho grupo de enlace de glicosilo un residuo sialilo modificado que tiene la fórmula:

en donde R2 es H, CH2OR7, COOR7 u OR7, en donde R7 representa H, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido; 10 R3 y R4 son miembros independientemente seleccionados de H, alquilo sustituido o no sustituido, OR8, NHC (O) R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido o ácido siálico; 15 L es un enlazador seleccionado de un enlace, alquilo sustituido o no sustituido y heteroalquilo sustituido o no sustituido, R16 y R17 se seleccionan independientemente de brazos poliméricos; X2 y X4 se seleccionan independientemente de fragmentos de enlace que unen restos poliméricos R16 y R17 a C; y 20 X5 es un grupo no reactivo, en donde dicho residuo aminoácido es un residuo asparagina.

2. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el resto:

tiene una fórmula que es un miembro seleccionado entre:

en donde Q se selecciona entre H y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; e y f son números enteros seleccionados independientemente desde 1 hasta 2500; y q es un número entero de 0 a 20; La es un enlazadsor seleccionado de un enlace, alquilo sustituido o no sustituido y heteroalquilo sustituido o no sustituido.

3. El péptido de acuerdo con reivindicación 1 , en donde el resto:

tiene una fórmula que es un miembro seleccionado entre:

en donde Q se selecciona entre H y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; e, f y f ' son números enteros seleccionados independientemente desde 1 hasta 2500; y q y q' son números enteros seleccionados independientemente de 1 a 20; La es un enlazadsor seleccionado de un enlace, alquilo sustituido o no sustituido y heteroalquilo sustituido o no sustituido.

4. El péptido de acuerdo con reivindicación 1, en el que dicho grupo de enlace de glicosilo tiene una fórmula seleccionada de:

5. El péptido de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho grupo de enlace de glicosilo tiene la fórmula:

6. El péptido de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho grupo de enlace de glicosilo fijado a dicho residuo aminoácido tiene la fórmula:

en donde AA es dicho residuo aminoácido de dicho péptido.

7. El péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho péptido comprende al menos un grupo de enlace de glicosilo que comprende una subestructura que tiene la fórmula:

en donde R15 es dicho residuo sialilo modificado; y p es un número entero de 1 a 10.

8. El péptido de acuerdo con reivindicación 7, en donde dicho al menos un grupo de enlace de glicosilo fijado a un aminoácido de dicho péptido tiene una fórmula seleccionada de:

y combinaciones de los mismos, en donde AA es dicho residuo aminoácido de dicho péptido;

t es un número entero igual a 0 ó 1; p es un número entero de 1 a 10; y R15' es un miembro seleccionado entre H, OH, ácido siálico, dicho residuo sialilo modificado y Sia-Siap

en donde Siap es dicho residuo sialilo modificado, 10 en donde al menos un R15’ se selecciona de dicho residuo sialilo modificado y Sia-Siap.

9. El péptido de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde dicho péptido es un péptido de factor estimulante de colonias de granulocitos bioactivo.

10. Un método de preparación de un péptido de acuerdo con la reivindicación 1 , comprendiendo dicho método:

(a) poner en contacto un sustrato peptídico de factor estimulante de colonias de granulocitos que 15 comprende un resto glicosilo seleccionado de:

con un donante de ácido siálico-PEG que tiene la fórmula:

en donde a es 0 ó 1; y

(b) poner en contacto un producto de la etapa (a) con una enzima que transfiere ácido siálico-PEG de dicho 5 donante a la Gal de dicho resto glicosilo, en condiciones apropiadas para dicha transferencia.

11. El método de la reivindicación 10 , que comprende, además, antes de la etapa (a) :

(b) expresar dicho sustrato peptídico de factor estimulante de colonias de granulocitos en un hospedante adecuado.

12. El método de la reivindicación 11, en el que dicho hospedante se selecciona de una célula de insecto y una célula de mamífero.

13. El método de la reivindicación 12, en el que dicha célula de insecto es una línea de células de Spodoptera frugiperda.

14. Un péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para estimular la producción de leucocitos inflamatorios en un mamífero para tratar leucopenia crónica o relativa grave, leucemia mieloide aguda, SIDA y/u otras enfermedades de inmunodeficiencia.

15. Un péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para tratar una infección.

16. Una formulación farmacéutica que comprende el péptido de factor estimulante de colonias de granulocitos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un péptido de factor estimulante de colonias de granulocitos que comprende un grupo de enlace de glicosilo

fijado a un residuo aminoácido de dicho péptido, comprendiendo dicho grupo de enlace de glicosilo un residuo sialilo 20 modificado que tiene la fórmula:

en donde R2 es H, CH2OR7, COOR7, COO-u OR7 en donde

R7 representa H, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 son miembros seleccionados independientemente entre H, alquilo sustituido o no sustituido, OR8, NHC (O) R9

en donde

R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido o ácido siálico; s es un número entero de 1 a 20; f es un número entero de 1 a 2500; y Q es un miembro seleccionado entre H y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, en donde dicho residuo aminoácido es asparagina.

18. El péptido de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho residuo sialil modificado tiene la fórmula:

19. El péptido de acuerdo con la reivindicación 17, en donde Q se selecciona de H y CH3.

20. El péptido de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho péptido comprende al menos un grupo de enlace de glicosilo que comprende una subestructura que tiene la fórmula:

en donde R15 es dicho residuo sialilo modificado; y p es un número entero de 1 a 10.

21. El péptido de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicho al menos un grupo de enlace de glicosilo fijado a un aminoácido de dicho péptido tiene una fórmula seleccionada de:

y combinaciones de los mismos, en donde AA es dicho residuo aminoácido de dicho péptido;

t es un número entero igual a 0 ó 1; p es un número entero de 1 a 10; y R15' es un miembro seleccionado entre H, OH, ácido siálico, dicho residuo sialilo modificado y Sia-Siap

en donde Siap es dicho residuo sialilo modificado, 10 en donde al menos un R15’ se selecciona de dicho residuo sialilo modificado y Sia-Siap.

22. El péptido de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho grupo de enlace de glicosilo comprende

en que b es 0 ó 1. 15 23. El péptido de acuerdo con reivindicación 22, en donde s es 1; y f es un número entero de aproximadamente 200 a aproximadamente 300.

24. Un método de preparación de un péptido de factor estimulante de colonias de granulocitos acuerdo con reivindicación 17, comprendiendo dicho método:

(a) poner en contacto un sustrato peptídico de factor estimulante de colonias de granulocitos que comprende un resto glicosilo seleccionado de:

con un donante de ácido siálico-PEG que tiene la fórmula:

en donde a es 0 ó 1; y 10 (b) poner en contacto un producto de la etapa (a) con una enzima que transfiere PEG-ácido siálico de dicho donante a la GalNAc, Gal o Sia de dicho resto glicosilo, en condiciones apropiadas para dicha transferencia. 25 El método de la reivindicación 24, que comprende, además, antes de la etapa (a) :

(b) expresar dicho sustrato péptido de factor estimulante de colonias de granulocitos en un hospedante adecuado. 15 26. El método de la reivindicación 25, en el que dicho hospedante es una célula de insecto.

27. El método de la reivindicación 26, en el que dicha célula de insecto es una línea de células de Spodoptera frugiperda.

28. El método de la reivindicación 24, que comprende, además, poner en contacto dicho péptido con metionina.

29. El método de la reivindicación 24, que comprende además, después de la etapa (b) , purificar dicho péptido, en el 20 que la metionina libre está presente durante dicha purificación.

30. El péptido de acuerdo con la reivindicación 17, para uso en un método para estimular la producción de leucocitos inflamatorios para tratar leucopenia crónica o relativa grave, leucemia mieloide aguda, SIDA y/u otras enfermedades de inmunodeficiencia en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar el péptido a dicho mamífero.

31. El péptido de acuerdo con la reivindicación 17, para uso en un método de tratamiento de una infección en un

sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo dicho método la etapa de administrar al sujeto una cantidad del péptido eficaz para mejorar dicha afección en dicho sujeto.

32. Una formulación farmacéutica que comprende el péptido de factor estimulante de colonias de granulocitos según la reivindicación 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

FIGURA 1A

FIGURA 1B

FIGURA 2

FIGURA 7A

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

At1g08280 Arabidopsis thaliana n.d. AC011438 BT004583 NCL003070 AAF18241.1 AA042829.1 NP_172305.1 Q84W00 Q9SGD2

At1g08660/F22O13.14 Arabidopsis thaliana n.d. AC0Q3981 AY064135 AY124807 NC_003070 NM_180609 AAF99778.1. AAL36042.1 AAM70516.1 NP_172342.1 NP_850940.1 Q8VZJ0 Q9FRR9

At3g48820/T21J18_90 Arabidopsis thaliana n.d. AY080589 AY133816 AL132963 NM_114741 AAL85966.1 AAM91750.1 CAB87910.1 NP_190451.1 Q8RY00 Q9M301

a-2, 3-sialiltransferasa (ST3GAL-IV) Bos taurus n.d. AJ584673 CAE48298.1

a-2, 3-sialiltransferasa (St3Gal-V) Bos taurus n.d. AJ585768 CAE51392.1

A-co2, 6sialiltransferasa (Siat7b) Bos taurus n.d. AJ620651 CAF05850.1

a-2, 8-sialiltransferasa (SIAT8A) Bos taurus 2.4.99.8 AJ699418 CAG27880.1

a-2, 8-sialiltransferasa (Siat8D) Bos taurus n.d. AJ699421 CAG27883.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia-Ill (Siat8C) Bos taurus n.d. AJ704563 CAG28696.1

CMP a-2, 6sialiltransferasa (ST6Gal I) Bos taurus 2.4.99.1 Y15111 NM_177517 CAA75385.1 NP_803483.1 018974

sialiltransferasa 8 (fragmento) Bos taurus n.d. AF450088 AAL47018.1 Q8WN13

sialiltransferasa ST3Gal-ll (Siat4B) Bos taurus n.d. AJ748841 CAG44450.1

sialiltransferasa ST3Gal-lll (Siató) Bos taurus n.d. AJ748842 CAG44451.1

sialiltransferasa ST3Gal-VI (Siat10) Bos taurus n.d. AJ748843 CAG44452.1

ST3Gal I Bos taurus n.d. AJ305086 CAC24698.1 Q9BEG4

St6GalNAc-VI Bos taurus n.d. AJ620949 CAF06586.1

CDS4 Branchiostoma floridae n.d. AF391289 AAM18873.1 Q8T771

polisialiltransferasa (PST) (fragmento) ST8Sia IV Cercopithecus aethiops 2.4.99. AF210729 AAF17105.1 Q9TT09

polisialiltransferasa (STX) (fragmento) ST8Sia II Cercopithecus aethiops 2.4.99. AF210318 AAF17104.1 Q9TT10

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I (Siat4) Ciona intestinalis n.d. AJ626815 CAF25173.1

a -2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I (Siat4) Ciona savignyi n.d. AJ626814 CAF25172.1

a-2, 8polisialiltransferasa ST8Sia IV Crlcetulus griseus 2.4.99. Z46801 AAE28634 CAA86822.1 Q64690

Galº-1, 3/4-GlcNAc a-2, 3-sialiltransferasa St3Gal I Cricetulus griseus n.d. AY266675 AAP22942.1 Q80WL0

Galº-1, 3/4-GlcNAc a-2, 3-sialiltransferasa St3Gal II (fragmento) Cricetulus griseus n.d. AY266676 AAP22943.1 Q80WK9

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I (Siat4) Danio rerio n.d. AJ783740 CAH04017.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal II (Siat5) Danio rerio n.d. AJ783741 CAH04018.1

FIGURA 7B

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IIl (Siató) Danio rerio n.d. AJ626821 CAF25179.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IV (Siat4c) Danio rerio n.d. AJ744809 CAG32845.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal V-r (relacionada con Siat5) Danio rerio n.d. AJ783742 CAH04019.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6Gal (Siat1) Danio rerio n.d. AJ744801 CAG32837.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GaINAc II (Siat7B) Danio rerio n.d. AJ634459 CAG25680.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc V (Siat7E) (fragmento) Danio rerio n.d. AJ646874 CAG26703.1

a-2, 6-siaIiltransferasa ST6GalNAc VI (Siat7F) (fragmento) Danio rerio n.d. AJ646883 CAG26712.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sial (Siat8A) (fragmento) Danio rerio n.d. AJ715535 CAG29374.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Siall (Siat 8C) (fragmento) a-2, 8-siaIiltransferasa ST8Sia IV (Siat 8D) (fragmento) Danio rerio Danio rerio n.d.n.d. AJ715543 AJ715545 CAG29382.1 CAG29384.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia V (Siat 8E) (fragmento) Danio rerio n.d. AJ715546 CAG29385.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia VI (Siat 8F) (fragmento) Danio rerio n.d. AJ715551 CAG29390.1

- galactosamida a-2, 6-sialiltransferasa II (ST6Gal II) Danio rerio n.d. AJ627627 CAF29495.1

N-glican a-2, 8sialiltransferasa Danio rerio n.d. BC050483 AY055462 NM_153662 AAH50483.1 AAL17875.1 NP_705948.1 Q7ZU51 Q8QH83

ST3Gal Ill-relacionada con (siatór) Danio rerio n.d. BC053179 AJ626820 NM_200355 AAH53179.1 CAF25178.1 NP_956649.1 Q7T3B9

St3Gal-V Danio rerio n.d. AJ619960 CAF04061.1

st6GalNAc-VI Danio rerio n.d. BC060932 AJ620947 AAH60932.1 CAF06584.1

a-2, 6-sialiltransferasa (CG4871) ST6Gal Drosophila melanogaster 2.4.99.1 AE003465 AF218237 AF397532 AE003465 NMJD79129 NM_166684 AAF47256.1 AAG13185.1 AAK92126.1 AAM70791.1 NIP 523853.1 NP_726474.1 Q9GU23 Q9W121

a-2, 3-sialiltransferasa (ST3Gal-VI) Gallus gallus n.d. AJ585767 AJ627204 CAE51391.1 CAF25503.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I • Gallus gallus 2.4.99.4 X80503 MM_205217 CAA56666.1 NP_990548.1 Q11200

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IV (fragmento) Gallus gallus 2.4.99. AF035250 AAC14163.1 O73724

a-2, 3-sialiltransferasa (ST3GAL-II) Gallus gallus n.d. AJ585761 CAE51385.2

a-2, 6-sialiltransferasa (Siat7b) Gallus gallus n.d. AJ620653 CAF05852.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6Gal I Gallus gallus 2.4.99.1 X75558 NM_205241 CAA53235.1 NP_990572.1 Q92182

a-2, 6-sialiltransferasa Gallus gallus 2.4.99.3 - AAE68028.1 Q92183

FIGURA 7C

Proteína Organismo Nº EC GenBank/GenPept Swiss Prot PDB /3D

ST6GalNAc 1 -X74946 NM_205240 AAE68029.1 CAA52902.1 NP_990571.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc II a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc III (SIAT7C) (fragmento) Gallus gallus Gallus gallus 2.4.99. n.d. X77775 NM_205233 AJ634455 AAE68030.1 CAA54813.1 NP 990564.1 CAG25677.1 Q92184

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc V (SIAT7E) (fragmento) Gallus gallus n.d. AJ646877 CAG26706.1

a-2, 8-sialiltransferasa (GD3 Sintasa) ST8SiaI Gallus gallus 2.4.99. U73176 AAC28888.1 P79783

a-2, 8-sialiltransferasa (SIAT8B) Gallus gallus n.d. AJ699419 CAG27881.1

a-2, 8-sialiltransferasa (SIAT8C) Gallus gallus n.d. AJ699420 CAG27882.1

a-2, 8-sialiltransferasa (SIAT8F) Gallus gallus n.d. AJ699424 CAG27886.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia-V (SIAT8C) Gallus gallus n.d. AJ704564 CAG28697.1

º-galactosamida a-2, 6sialiltransferasa II (ST6Gal II) Gallus gallus n.d. AJ627629 CAF29497.1

GM3 sintasa (SIAT9) Gallus gallus 2.4.99.9 AY515255 AAS83519.1

polisialiltransferasa ST8Sia IV a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I Gallus gallus Homo sapiens 2.4.99.2.4.99.4 AF008194 L29555 AF059321 L13972 AF155238 AF186191 BC018357 NM_003033 NM_173344 AAB95120.1 AAA36612.1 AAC17874.1 AAC37574.1 AAD39238.1 AAG29876.1 AAH18357.1 NP 003024.1 NPJ775479.1 042399 Q11201 060677 Q9UN51

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal II Homo sapiens 2.4.99.4 U63090 BC036777 X96667 NM_006927 AAB40389.1 AAH36777.1 CAA65447.1 NP_008858.1 Q16842 000654

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal III (SiaT6) Homo sapiens 2.4.99.6 L23768 BC050380 AF425851 AF425852 AF425853 AF425854 AF425855 AF425856 AF425857 AF425858 AF425859 AF425860 AF425861 AF425862 AF425863 AF425864 AF425865 AF425866 AF425867 AY167992 AY167993 AY167994 AAA35778.1 AAH50380.1 AA013859.1 AA013860.1 AA013861.1 AA013862.1 AA013863.1 AA013864.1 AA013865.1 AA013866.1 AA013867.1 AA013868.1 AA013869.1 AA013870.1 AA013871.1 AA013872.1 AA013873.1 AA013874.1 AA013875.1 AAO38806.1 AAO38807.1 AAO38808.1 Q11203 Q86UR6 Q86UR7 Q86UR8 Q86UR9 Q86US0 Q86US1 Q86US2 Q8IX43 Q8IX44 Q8IX45 Q8IX46 Q8IX47 Q8IX48 381X49 381X50 381X51 381X52 381X53 381X54 381X55 381X56

FIGURA 7D

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

AY167995 AAO38809.1 Q8IX57

AY167996 AAO38810.1 Q8IX58

AY167997 AA038811.1

AY167998 AA038812.1

NM 006279 NP 006270.1

NM_174964 NP 777624.1

NM_174965 NP 777625.1

NM_174966 NP 777626.1

NM_174967 NP 777627.1

NM_174969 NP 777629.1

NM 174970 NP 777630.1

NM_174972 NP 777632.1

a-2, 3-sialiltransferasa Homo sapiens 2.4.99. L23767 AAA16460.1 Q11206

ST3Gal IV AF035249 AAC14162.1 Q60497

BC010645 AAH10645.1 Q96QQ9

AY040826 AAK93790.1 Q8N6A6

AF516602 AAM66431.1 Q8N6A7

AF516603 AAM66432.1 Q8NFD3

AF516604 AAM66433.1 Q8NFG7

AF525084 AAM81378.1

X74570 CAA52662.1

CR456858 CAG33139.1

NM_006278 NP_006269.1

a-2, 3-sialiltransferasa Homo sapiens 2.4.99.4 AF119391 AAD39131.1 Q9Y274

ST3Gal VI BC023312 AAH23312.1

AB022918 BAA77609.1

AX877828 CAE89895.1

AX886023 CAF00161.1

NM_006100 NP_006091.1

a-2, 6-sialiltransferasa Homo sapiens n.d. BC008680 AAH08680.1 Q86Y44

(ST6Gal II; KIAA1877) AB058780 BAB47506.1 Q8IUG7

AB059555 BAC24793.1 Q96HE4

AJ512141 CAD54408.1 Q96JF0

AX795193 CAE48260.1

AX795193 CAE48261.1

NM_032528 NP 115917.1

a-2, 6-sialiltransferasa Homo sapiens n.d. BC059363 AAH59363.1 Q8N259

(ST6GALNAC III) AY358540 AAQ88904.1 Q8NDV1

AK09121.5 BAC03611.1

AJ507291 CAD45371.1

NM_152996 NP 694541.1

a-2, 6-sialiltransferasa Homo sapiens n.d. BC001201 AAH01201.1 Q9BVH7

(ST6GalNAc V) AK056241 BAB71127.1

AL035409 OAB72344.1

AJ507292 CAD45372.1

NM_030965 NP 112227.1

a-2, 6-sialiltransferasa Homo sapiens 2.4.99. U14550 AAA52228.1 Q9UJ37

(SThM) ST6GalNAc II BC040455 AAH40455.1 Q12971

AJ251053 CAB61434.1

NM_006456 NP 006447.1

a-2, 6-siaIyltransferase Homo sapiens 2.4.99.1 BC031476 AAH31476.1 P15907

ST6Gal I BC040009 AAH40009.1

A17362 CAA01327.1

A23699 CAA01686.1

X17247 CAA35111.1

X54363 CAA38246.1

X62822 CAA44634.1

NM 003032 NP 003023.1

NMJ73216 NP_775323.1

a-2, 6-sialiltransferasa Homo sapiens 2.4.99.3 BC022462 AAH22462.1 Q8TBJ6

ST6GalNAc I AY096001 AAM22800.1 Q9NSC7

AY358918 AAQ89277.1 Q9NXQ7

AK000113 BAA90953.1

Y11339 CAA72179.2

FIGURA 7E

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

NM_018414 NP_060884.1

a-2, 8polisialiltransferasa ST8Sia IV Homo sapiens 2.4.99. L41680 BC027866 BC053657 NM_005668 AAC41775.1 AAH27866.1 AAH53657.1 NP_005659.1 Q8N1F4 Q92187 Q92693

a-2, 8-sialiltransferasa (GD3 sintasa) ST8Sia I Homo sapiens 2.4.99.8 L32867 L43494 BC046158 -AY569975 D26360 X77922 NM_003034 AAA62366.1 AAC37586.1 AAH46158.1 AAQ53140.1 AAS75783.1 BAA05391.1 CAA54891.1 NP_003025.1 Q86X71 Q92185 Q93064

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia II Homo sapiens 2.4.99. L29556 U82762 U33551 BC069584 NM_006011 AAA36613.1 AAB51242.1 AAC24458.1 AAH69584.1 NP_006002.1 Q92186 Q92470 Q92746

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia III Homo sapiens 2.4.99. AF004668 AF003092 NM_015879 AAB87642.1 AAC15901.2 NP 056963.1 043173 Q9NS41

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia V Homo sapiens 2.4.99. U91641 CR457037 NM_013305 AAC51727.1 CAG33318.1 NP_037437.1 O15466

ENSP00000020221 (fragmento) n.d. AC023295

Lactosilceramida a-2, 3sialiltransferasa (ST3Gal V) Homo sapiens 2.4.99.9 AF105026 AF119415 BC065936 AY152815 AAP65066 AY359105 AB018356 AX876536 NM 003896 AAD14634.1 AAF66146.1 AAH65936.1 AA016866.1 AAP65066.1 AAQ89463.1 BAA33950.1 CAE89320.1 NP_003887.2 Q9UNP4 O94902

Nacetilgalactosaminide a, -2, 6-sialiltransferasa (ST6GalNAc VI) Homo sapiens 2.4.99. BC006564 BC007802 BC016299 AY358672 AB035173 AK023900 AJ507293 AX880950 CR457318 NM_013443 AAH06564.1 AAH07802.1 AAH16299.1 AAQ89035.1 BAA87035.1 BAB14715.1 CAD45373.1 CAE91145.1 CAG33599.1 NP_038471.2 Q969X2 Q9H8A2 Q9ULB8

Nacetilgalactosaminida a-2, 6-sialiltransferasa IV (ST6GalNAc IV) Homo sapiens 2.4.99. AF127142 BC036705 -AB035172 AK000600 Y17461 AJ271734 AX061620 AX068265 AX969252 NM 014403 NM_175039 AAF00102.1 AAH36705.1 AAP63349.1 BAA87034.1 BAA91281.1 CAB44354.1 CAC07404.1 CAC24981.1 CAC27250.1 CAF14360.1 NP 055218.3 NP_778204.1 Q9H4F1 Q9NWU6 Q9UKU1 Q9ULB9 Q9Y3G3 Q9Y3G4

ST8SIA-VI (fragmento) Homo sapiens n.d. AJ621583 XM_291725 CAF21722.1 XP 291725.2

producto proteínico no denominado Homo sapiens n.d. AK021929 AX881696 BAB13940.1 CAE91353.1 Q9HAA9

Gal º-1, 3/4-GlcNAc a- Mesocricetus 2.4.99.6 AJ245699 CAB53394.1 Q9QXF6

FIGURA 7F

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

2, 3-sialiltransferasa (ST3Gal III) auratus

Galº -1, 3/4-GlcNAc a-2, 3-sialiltransferasa (ST3Gal IV) Mesocricetus auratus 2.4.99.6 AJ245700 CAB53395.1 Q9QXF5

GD3 sintasa (fragmento) ST8Sia I Mesocricetus auratus n.d. AF141657 AAD33879.1 Q9WUL1

polisialiltransferasa (ST8Sia IV) Mesocricetus auratus 2.4.99. AJ245701 CAB53396.1 Q9QXF4

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I St3gal1 Mus musculus 2.4.99.4 AF214028 AK031344 AK078469 X73523 NM_009177 AAF60973.1 BAC27356.1 BAC37290.1 CAA51919.1 NP_033203.1 P54751 Q11202 Q9JL30

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal II St3gal2 Mus musculus 2.4.99.4 BC015264 BC066064 AK034554 AK034863 AK053827 X76989 NM 009179 NM_178048 AAH15264.1 AAH66064.1 BAC28752.1 BAC28859.1 BAC35543.1 CAA54294.1 NP 033205.1 NP_835149.1 Q11204 Q8BPL0 Q8BSA0 Q8BSE9 Q91WH6

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal III St3gal3 Mus musculus 2.4.99. BC006710 AK005053 AK013016 X84234 NM_009176 AAH067.10.1 BAB23779.1 BAB28598.1 CAA59013.1 NP_033202.2 P97325 Q922X5 Q9CZ48 Q9DBB6

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IV St3gal4 Mus musculus 2.4.99.4 BC011121 BC050773 D28941 AK008543 AB061305 X95809 NM_009178 AAH11121.1 AAH50773.1 BAA06068.1 BAB25732.1 BAB47508.1 CAA65076.1 NP_033204.2 P97354 Q61325 Q91Y74 Q921R5 Q9CVE8

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal VI St3gal6 Mus musculus 2.4.99.4 AF119390 BC052338 AB063326 AK033562 AK041173 NM_018784 AAD39130.1 AAH52338.1 BAB79494.1 BAC28360.1 BAC30851.1 NP_061254 Q80UR7 Q8BLV1 Q8VIB3 Q9WVG2

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc II St6galnac2 Mus musculus 2.4.99. NM_009180 BC010208 AB027198 AK004613 X93999 X94000 NM_009180 6677963 AAH10208.1 BAB00637.1 BAB23410.1 CAA63821.1 CAA63822.1 NP_033206.2 P70277 Q9DC24 Q9JJM5

a-2, 6-sialiltransferasa ST6Gal I St6gal1 Mus musculus 2.4.99.1 BC027833 D16106. AK034768 AK084124 NM_145933 AAE68031.1 AAH27833.1 BAA03680.1 BAC28828.1 BAC39120.1 NP_666045.1 Q64685 Q8BM62 Q8K1L1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6Gal II St6gal2 Mus musculus n.d. AK082566 AB095093 AK129462 NM 172829 BAC38534.1 BAC87752.1 BAC98272.1 NP_766417.1 Q8BUU4

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc I St6galnac1 Mus musculus 2.4.99.3 Y11274 NM_011371 CAA72137.1 NP_035501.1 Q9QZ39 Q9JJP5

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc III St6galnac3 Mus musculus n.d. BC058387 AK034804 Y11342 Y11343 AAH58387.1 BAC28836.1 CAA72181.2 CAB95031.1 39WUV2 39JHP5

FIGURA 7G

Proteína Organismo Nº EC. GenBank/GenPept Swiss Prot PDB /3D

NM_011372 NP_035502

a-2, 6-sialiltransferasa St6galnac4 Mus musculus 2.4.99.7 BC056451 AAH56451.1 Q8C3J2

ST6GalNAc IV AK085730 BAC39523.1 Q9JHP2

AJ007310 CAA07446.1 Q9R2B6

Y15779 CAB43507.1 088725

Y15780 CAB43514.1 Q9JHP0

Y19055 CAB93946.1 Q9QUP9

Y19057 CAB93948.1 Q9R2B5

NM_011373 NP_035503.1

a-2, 8-sialiltrarisferasa St8sia1 Mus musQulus 2.4.99.8 L38677 AAA91869.1 064468

(GD3 sintasa) ST8Sia I BC024821 AAH24821.1 Q64687

AK046188 BAC32625.1 Q8BL76

AK052444 BAC34994.1 Q8BWI0

X84235 CAA59014.1 Q8K1C1

AJ401102 CAC20706.1 Q9EPK0

NMJ311374 NP_035504.1

a-2, 8-sialiltransferasa St8sia6 Mus musculus n.d. AB059554 BAC01265.1 Q8BI43

(ST8Sia VI) AK085105 BAC39367.1 Q8K4T1

NM_145838 NP_665837.1

a-2, 8-sialiltransferasa St8sia2 Mus musculus 2.4.99. X83562 CAA58548.1 O35696

ST8Sia II X99646 CAA67965.1

X99647 CAA67965.1

X99648 CAA67965.1

X99649 CAA67965.1

X99650 CAA67965.1

X99651 CAA67965.1

NM_009181 NP_033207.1

a-2, 8-sialiltransferasa St8sia4 Mus musculus 2.4.99.8 BC060112 AAH60112.1 Q64692

ST8Sia IV AK003690 BAB22941.1 Q8BY70

AK041723 BAC31044.1

AJ223956 CAA11685.1

X86000 CAA59992.1

Y09484 CAA70692.1

NM_009183 NP_033209.1

a-2, 8-sialiltransferasa St8sia5 Mus musculus 2.4.99. BC034855 AAH34855.1 P70126

ST8Sia V AK078670 BAC37354.1 P70127

X98014 CAA66642.1 P70128

X98014 CAA66643.1 Q8BJW0

X98014 CAA66644.1 Q8JZQ3

NM_013666 NP_038694.1

NM_153124 NP_694764.1

NM_177416 NP_803135.1

a-2, 8-sialiltransferasa St8sia3 Mus musculus 2.4.99. BC075645 AAH75645.1 Q64689

ST8Sia III AK015874 BAB30012.1 Q9CUJ6

X80502 CAA56665.1

NM_009182 NPJ333208.1

GD1 sintasa St6galnac5 Mus musculus n.d. BC055737 AAH55737.1 Q8CAM7

(ST6GalNAc V) AB030836 BAA85747.1 Q8CBX.1

AB028840 BAA89292.1 Q9QYJ1

AK034387 BAC28693.1 Q9R0K6

AK038434 BAC29997.1

AK042683 BAC31331.1

NM_012028 NP_036158.2

GM3 sintasa (a-2, 3- St3gal5 Mus musculus 2.4.99.9 AF119416 AAF66147.1 O88829

sialiltransferasa) - AAP65063.1 Q9CZ65

ST3Gal V AB01.8048 BAA33491.1 Q9QWF9

AB013302 BAA76467.1

AK012961 3AB28571.1

V15003 CAA75235.1

NM_011375 NP_035505.1

N- St6galnac6 Mus musculus 2.4.99. BC036985 AAH36985.1 Q8CDC3

acetilgalactosaminida AB035174 BAA87036.1 Q8JZW3

a-2, 6-sialiltransferasa AB035123 BAA95940.1 Q9JM95

(ST6GalNAc VI) AK030648 BAC27064.1 Q9R0G9

FIGURA 7H

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenRept Swiss Prot PDB /3D

NM_016973 NP_Q58669.1

M138L Myxoma virus n.d. U46578 AF170726 NCL001132 AAD00069.1 AAE61323.1 AAE61326.1 AAF15026.1 NP 051852.1

a-2, 3-sialiltransferasa (St3GaI-l) Oncorhynchus mykiss n.d. AJ585760 CAE51384.1

a-2, 6-sialiltransferasa (Siatl) Oncorhynchus mykiss n.d. AJ620649 CAF05848.1

a-2, 8polisialiltransferasa IV (ST8Sia IV) Oncorhynchus mykiss n.d. AB094402 BAC77411.1 Q7T2X5

GalNAc a-2, 6- sialiltransferasa (RtST6GalNAc) Oncorhynchus mykiss n.d. AB097943 BAC77520.1 Q7T2X4

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IV Or y ctolagus cuniculus 2.4.99. AF121967 AAF28871.1 Q9N257

OJ1217_F02.7 Or y za sativa (japonica cultivarproup) n.d. AP004084 BAD07616.1

OSJNBa0043L24.2 o OSJNBb0002J11.9 Or y za sativa (japonica cultivargroup) n.d. AL731626 AL662969 CAD41185.1 CAE04714.1

P0683f02.18 o P0489B03.1 Or y za sativa (japonica cultivargroup) n.d. AP003289 AP003794 BAB63715.1 BAB90552.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAcV (Siat7E) (fragmento) Or y zias latipes n.d. AJ646876 CAG26705.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I (Siat4) Pan troglodytes n.d. AJ744803 CAG32839.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal II (Siat5) Pan troglodytes n.d. AJ744804 CAG32840.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal III (Siató) Pan troglodytes n.d. AJ626819 CAF25177.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IV (Siat4c) Pan troglodytes n.d. AJ626824 CAF25182.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal VI (Siat 10) Pan troglodytes n.d. AJ744808 CAG32844.1

a-2, 6-sialiltransferasa (Sia7A) Pan troglodytes n.d. AJ748740 CAG38615.1

a-2, 6-sialiltransferasa (Sia7B) Pan troglodytes n.d. AJ748741 CAG38616.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc III (Siat7C) Pan troglodytes n.d. AJ634454 CAG25676.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc IV (Siat7D) (fragmento) Pan troglodytes n.d. AJ646870 CAG26699.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAe V (Siat7E) Pan troglodytes n.d. AJ646875 CAG26704.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc VI (Siat7F) (fragmento) Pan troglodytes n.d. AJ646882 CAG26711.1

a-2, 8-sialiltransferasa 8A (Siat8A) Pan troglodytes 2.4.99.8 AJ697658 CAG26896.1

a-2, 8-sialiltransferasa 8B (Siat8B) Pan troglodytes n.d. AJ697659 CAG26897.1

a-2, 8-sialiltransferasa 8C (Siat8C) Pan troglodytes n.d. AJ697660 CAG26898.1

a-2, 8-sialiltransferasa 8D (Siat8D) Pan troglodytes n.d. AJ697661 CAG26899.1

a-2, 8-sialiltransferasa Pan troglodytes n.d. AJ697662 CAG26900.1

FIGURA 7I

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

8E (Siat8E)

a-2, 8-sialiltransferasa 8F (Siat8F) Pan troglodytes n.d. AJ697663 CAG26901.1

º-galactosamida a-2, 6sialiltransferasa I (ST6Gal I; Siatl) Pan troglodytes 2.4.99.1 AJ627624 CAF29492.1

º-galactosamida a-2, 6sialiltransferasa II (ST6Gal II) Pan troglodytes n.d. AJ627625 CAF29493.1

GM3 sintasa ST3Gal V (Siat9) Pan troglodytes n.d. AJ744807 CAG32843.1

S138L Rabbit fibroma virus Kasza n.d. NC_001266 NP_052025

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal III Rattus norvegicus 2.4.99.6 M97754 NM_031697 AAA42146.1 NP_113885.1 Q02734

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal IV (Siat4c) Rattus norvegicus n.d. AJ626825 CAF25183.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal VI Rattus norvegicus n.d. AJ626743 CAF25053.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST3Gal II Rattus norvegicus 2.4.99. X76988 NM_031695 CAA54293.1 NP_113883.1 Q11205

a-2, 6-sialiltransferasa ST6Gal I a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc I (Siat7A) Rattus norvegicus Rattus norvegicus 2.4.99.1 n.d. M18769 M83143 AJ634458 AAA41196.1 AAB07233.1 CAG25684.1 P13721

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc II (Siat7B) Rattus norvegicus n.d. AJ634457 CAG25679.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc III a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc IV (Siat7D) (fragmento) Rattus norvegicus Rattus norvegicus 2.4.99.n.d. L29554 BC072501 NM_019123 AJ646871 AAC42086.1 AAH72501.1 NP_061996.1 CAG26700.1 Q64686

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc V (Siat7E) Rattus norvegicus n.d. AJ646872 CAG26701.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc VI (Siat7F) (fragmento) Rattus norvegicus n.d. AJ646881 CAG26710.1

a-2, 8-sialiltransferasa (GD3 sintasa) ST8Sia I Rattus norvegicus 2.4.99. U53883 D45255 AAC27541.1 BAA08213.1 P70554 P97713

a-2, 8-sialiltransferasa (SIAT8E) Rattus norvegicus n.d. AJ699422 CAG27884.1

a-2, 8-sialiltransferasa (SIAT8F) Rattus norvegicus n.d. AJ699423 CAG27885.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia II Rattus norvegicus 2.4.99. L13445 NM_057156 AAA42147.1 NP_476497.1 Q07977 Q64688

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia III Rattus norvegicus 2.4.99. U55938 NM_013029 AAB50061.1 NP_037161.1 P97877

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia IV Rattus norvegicus 2.4.99. U90215 AAB49989.1 O08563

º-galactosamida a-2, 6sialiltransferasa II (ST6Gal II) Rattus norvegicus n.d. AJ627626 CAF29494.1

GM3 sintasa ST3Gal V Rattus norvegicus n.d. AB018049 NM_031337 BAA33492.1 NP_112627.1 O88830

FIGURA 7J

Proteína Organismo Nº EC GenBank/GenPept Swiss Prot PDB /3D

sialiltransferasa ST3Gall (Siat4A) Rattus norvegicus n.d. AJ748840 CAG44449.1

a-2, 3-sialiltransferasa (3t3Gal-ll) Silurana tropicalis n.d. AJ585763 CAE51387.1

a-2, 6-sialiltransferasa (Siat7b) Silurana tropicalis n.d. AJ620650 CAF05849.1

a-2, 6-sialiltransferasa (St6galnac) Strongylocentrotus purpuratus n.d. AJ699425 CAG27887.1

a-2, 3-sialiItransferasa (ST3GAL-III) Sus scrota n.d. AJ585765 CAE51389.1

a-2, 3-sialiltransferasa (ST3GAL-IV) Sus scrota n.d. AJ584674 CAE48299.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I Sus scrota 2.4.99.4 M97753 AAA31125.1 Q02745

a-2, 6-sialiltransferasa (fragmento) ST6Gal I Sus scrota 2.4.99.1 AF136746 AAD33059.1 Q9XSG8

- galactosamida a-2, 6sialiltransferasa (ST6GalNAc-V) Sus scrota n.d. AJ620948 CAF06585.2

sialiltransferasa (fragmento) ST6Gal 1 ST6GALNAC-V sus scrota Sus scrota n.d.n.d. AF041031 AJ620948 AAC15633.1 CAF06585.1 O62717

a-2, 3-sialiltransferasa (Siat5-r) Takifugu rubripes n.d. AJ744805 CAG32841.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal 1 (Siat4) Takifugu rubripes n.d. AJ626816 CAF25174.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal II (Siat5) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ626817 CAF25175.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal III (Siató) Takifugu rubripes n.d. AJ626818 CAF25176.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6Gal 1 (Siatl) Takifugu rubripes n.d. AJ744800 CAG32836.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc II (Siat7B) Takifugu rubripes n.d. AJ634460 CAG25681.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc II B (relacionada con Siat7B) Takifugu rubripes n.d. AJ634461 CAG25682.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc III (Siat7C) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ634456 CAG25678.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc IV (siat7D) (fragmento) Takifugu rubripes 2.4.99.3 Y17466 AJ646869 CAB44338.1 CAG26698.1 Q9W6U6

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc V (Siat7E) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ646873 CAG26702.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc VI (Siat7F) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ646880 CAG26709.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia I (Siat 8A) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ715534 CAG29373.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Siall (Siat8B) (fragmento) . Takifugu rubripes n.d. AJ715538 CAG29377.1

a-2, 8-sialiltransferasa STBSia III (Siat 8C) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ715541 CAG29380.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia lllr (Siat 8Cr) Takifugu rubripes n.d. AJ715542 CAG29381.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia V (Siat 8E) Takifugu rubripes n.d. AJ715547 CAG29386.1

FIGURA 7K

Proteína Organismo Nº EC GenBank/GenPept Swiss Prot PDB /3D

(fragmento)

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia VI (Siat 8F) (fragmento) Takifugu rubripes n.d. AJ715549 CAG29388.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia Vlr (Siat 8Fr) Taklfugu rubripes n.d. AJ715550 CAG29389.1

a-2, 3-sialiltransferasa (Siat5-r) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ744806 CAG32842.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal I (Siat4) Tetraodon nigroviridis . n.d. AJ744802 CAG32838.1

a-2, 3-sialiltransferasa ST3Gal III (Siató) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ626822 CAF25180.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc II (Siat7B) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ634462 CAG25683.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc V (Siat7E) (fragmento) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ646879 CAG26708.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia 1 (Siat 8A) (fragmento) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ715536 CAG29375.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Siall (Siat8B) (fragmento) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ715537 CAG29376.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia lIl (Siat 8C) (fragmento) a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia lllr (Siat 8Cr) (fragmento) Tetraodon nigroviridis Tetraodon nigroviridis n.d.n.d. AJ715539 AJ715540 CAG29378.1 CAG29379.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia V (Siat 8E) (fragmento) Tetraodon nigroviridis n.d. AJ715548 CAG29387.1

a-2, 3-sialiltransferasa (St3Gal-ll) Xenopus laevis n.d. AJ585762 CAE51386.1

a-2, 3-sialiltransferasa (St3Gal-VI) Xenopus laevis n.d. AJ585766 CAE51390.1

a-2, 3-sialiltransferasa St3Gal-lll (Siató) Xenopus laevis n.d. AJ585764 AJ626823 CAE51388.1 CAF25181.1

a-2, 8polisialiltransferasa Xenopus laevis 2.4.99. AB007468 BAA32617.1 O93234

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia-l (Siat8A;GD3 sintasa) Xenopus laevis n.d. AY272056 AY272057 AJ704562 AAQ16162.1 AAQ16163.1 GAG28695.1

Desconocido (Proteína para MGC:81265) Xenopus laevis n.d. BC068760 AAH68760.1

a-2, 3-sialiltransferasa (3Gal-VI) Xenopus tropicalis n.d. AJ626744 CAF25054.1

a-2, 3-sialiltransferasa (Siat4c) Xenopus tropicalis n.d. AJ622908 CAF22058.1

a-2, 6-sialiltransferasa ST6GalNAc V (Siat7E) (fragmento) Xenopus tropicalis n.d. AJ646878 CAG26707.1

a-2, 8-sialiltransferasa ST8Sia III (Siat 8C) (fragmento) Xenopus tropicalis n.d. AJ715544 CAG29383.1

- galactosamida a-2, 6sialiltransferasa II (ST6Gal II) Xenopus tropicalis n.d. AJ627628 CAF29496.1

sialiltransferasa St8Sial Xenopus tropicalis n.d. AY652775 AAT67042

poli-a-2, 8-sialosil sialiltransferasa (NeuS) Escherichia coli K1 2.4. . M76370 C60598 AAA24213.1 CAA43053.1 Q57269

polisialiltransferasa Escherichia coli K92 2.4. . M88479 AAA24215.1 Q47404

FIGURA 7L

Proteína Organismo Nº EC GenBank / GenPept Swiss Prot PDB /3D

a-2, 8 polisialiltransferasa SiaD Neisseria meningitidis B1940 2.4. . M95053 X78068 AAA20478.1 CAA54985.1 Q51281 Q51145

SynE Neisseria meningitidis FAM18 n.d. U75650 AAB53842.1 006435

polisialiltransferasa (SiaD) (fragmento) Neisseria meningitidis M1019 n.d. AY234192 AAO85290.1

SiaD (fragmento) Neisseria meningitidis M209 n.d. AY281046 AAP34769.1

SiaD (fragmento) Neisseria meningitidis M3045 n.d. AY281044 AAP34767.1

polisialiltransferasa (SiaD) (fragmento) Neisseria meningitidis M3315 n.d. AY234191 AA085289.1

SiaD (fragmento) Neisseria meningitidis M3515 n.d. AY281047 AAP34770.1

polisialiltransferasa (SiaD) (fragmento) Neisseria meningitidis M4211 n.d. AY234190 AA085288.1

SiaD (fragmento) Neisseria meningitidis M4642 n.d. AY281048 AAP34771.1

polisialiltransferasa (SiaD) (fragmento) Neisseria meningitidis M5177 n.d. AY234193 AA085291.1

SiaD SiaD (fragmento) Neisseria meningitidis M5178 Neisseria meningitidis M980 n.d.n.d. AY281043 AY281045 AAP34766.1 AAP34768.1

NMB0067 Neisseria meningitidis MCS8 n.d. NC_003112 NP_273131

Lst Aeromonas punctata Sch3 n.d. AF126256 AAS66624.1

ORF2 Haemophilus influenzae A2 n.d. M94855 AAA24979.1

HI1699 Haemophilus influenzae Rd n.d. U32842 NC_000907 AAC23345.1 NP_439841.1 Q48211

a-2, 3-sialiltransferasa Neisseria gonorrhoeae F62 2.4.99.4 U60664 AAC44539.1 AAE67205.1 P72074

a-2, 3-sialiltransferasa Neisseria meningitidis 126E, NRCC4010 2.4.99.4 U60662 AAC44544.2

a-2, 3-sialiltransferasa Neisseria meningitidis 406Y, NRCC 4030 2.4.99.4 U60661 AAC44543.1

a-2, 3-sialiltransferasa (NMB0922) Neisseria meningitidis MC58 2.4.99.4 U60660 AE002443 NC_003112 AAC44541.1 AAF41330.1 NP_273962.1 P72097

NMA1118 Neisseria meningitidis Z2491 n.d. AL162755 NC_003116 CAB84380.1 NP_283887.1 Q9JUV5

PM0508 Pasteurella multocida PM70 n.d. AE006086 NC_002663 AAK02592.1 NP_245445.1 Q9CNC4

WaaH Salmonella enterica SARB25 n.d. AF519787 AAM82550.1 Q8KS93

WaaH Salmonella enterica SARB3 n.d. AF519788 AAM82551.1 Q8KS92

WaaH Salmonella enterica SARB39 n.d. AF519789 AAM82552.1

WaaH Salmonella enterica SARB53 n.d. AF519790 AAM82553.1

WaaH Salmonella enterica SARB57 n.d. AF519791 AAM82554.1 Q8KS91

WaaH Salmonella enterica SARB71 n.d. AF519793 AAM82556.1 Q8KS89

WaaH Salmonella enterica n.d. AF519792 AAM82555.1 Q8KS90

FIGURA 7M

Proteína Organismo Nº EC GenBank/GenPept Swiss Prot PDB /3D

SARB8

WaaH Salmonella enterica SARC10V n.d. AF519779 AAM88840.1 Q8KS99

WaaH (fragmento) Salmonella enterica SARC12 n.d. AF519781 AAM88842.1

WaaH (fragmento) Salmonella enterica SARC13I n.d. AF519782 AAM88843.1 Q8KS98

WaaH (fragmento) Salmonella enterica SARC14I n.d. AF519783 AAM88844.1 Q8KS97

WaaH Salmonella enterica SARC15II n.d. AF519784 AAM88845.1 Q8KS96

WaaH Salmonella enterica SARC16II. n.d. AF519785 AAM88846.1 Q8KS95

WaaH (fragmento) Salmonella enterica SARC3I n.d. AF519772 AAM88834.1 Q8KSA4

WaaH (fragmento) Salmonella enterica SARC4I n.d. AF519773 AAM88835.1 Q8KSA3

WaaH WaaH Salmonella enterica SARC5lla Salmonella enterica SARCBIIa n.d.n.d. AF519774 AF519775 AAM88836.1 AAM88837.1 Q8KSA2

WaaH Salmonella enterica SARC8 n.d. AF519777 AAM88838.1 Q8KSA1

WaaH Salmonella enterica SARC9V n.d. AF519778 AAM88839.1 Q8KSA0

UDP-glucosa: a-1, 2glucosiltransferasa (WaaH) Salmonella enterica subsp. arizonae SARC5 2.4.1. AF511116 AAM48166.1

a-2, 3/-2, 8sialiltransferasa bifuncional (Cst-ll) Campylobacter jejuni ATCC 43449 n.d. AF401529 AAL06004.1 Q93CZ5

Cst Campylobacter jejun.

8. 176 n.d. AF305571 AAL09368.1

a-2, 3-sialiltransferasa (Cst-lll) Campylobacter jejuni ATCC 43429 2.4.99. AY044156 AAK73183.1

a-2, 3-sialiltransferasa (Cst-lll) Campylobacter jejuni ATCC 43430 2.4.99. AF400047 AAK85419.1

a-2, 3-sialiltransferasa (Cst-ll) Campylobacter jejuni ATCC 43432 2.4.99. AF215659 AAG43979.1 Q9F0M9

a-2, 3/8-sialiltransferasa (Cstll) Campylobacter jejuni ATCC 43438 n.d. AF400048 AAK91725.1 Q93MQ0

a-2, 3-sialiltransferasa cst-ll Campylobacter jejuni ATCC 43446 2.4.99. AF167344 AAF34137.1

a-2, 3-sialiltransferasa (Cst-ll) Campylobacter jejuni ATCC 43456 2.4.99. AF401528 AAL05990.1 Q93D05

a-2, 3-/a-2, 8sialiltransferasa (Cstll) Campylobacter jejuni ATCC 43460 2:4.99. AY044868 AAK96001.1 Q938X6

a-2, 3/8-sialiltransferasa (Cst-ll) Campylobacter jejuni ATCC 700297 n.d. AF216647 AAL36462.1

ORF Campylobacter jejuni GB11 n.d. AY422197 AAR82875.1

a-2, 3-sialiltransferasa cstIll Campylobacter jejuni MSC57360 2.4.99. AF195055 AAG29922.1

a-2, 3-sialiltransferasa cstIll Cj1140 Campylobacter jejuni NCTC 11168 2.4.99. AL139077 NC_002163 CAB73395.1 NP_282288.1 Q9PNF4

a-2, 3/a-2, 8sialiltransferasa II (cstll) Campylobacter jejuni O:10 n.d. AX934427 AA096669.1 CAF04167.1

a-2, 3/a-2, 8sialiltransferasa II (Cstll) Campylobacter jejuni 0:19 n.d. AX934431 CAF04169.1

a-2, 3/a-2, 8sialiltransferasa II (Cstll) Campylobacter jejuni 0:36 n.d. AX934436 CAF04171.1

a-2, 3/a-2, 8- Campylobacter n.d. AX934434 CAF04170.1

FIGURA 7N

Proteína Organismo Nº EC GenBank/GenPept Swiss Prot PDB /3D

sialiltransferasa II (Cstll) jejuni O:4

a-2, 3/a-2, 8sialiltransferasa II (Cstll) Campylobacter jejuni O:41 n.d. --AX934429 AAO96670.1 AAT17967.1 CAF04168.1

a-2, 3-sialiltransferasa cst-l Campylobacter jejuni OH4384 2.4.99. AF130466 AAF13495.1 AAS36261.1. Q9RGF1

a-2, 3/-2, 8sialiltransferasa bifuncional (Cst-ll) Campylobacter jejuni OH4384 2.4.99. AF130984 AX934425 AAF31771.1 CAF04166.1 1R07 1R08 C A

HI0352 (fragmento) Haemophilus influenzae Rd . n.d. U32720 X57315 NC 000907 AAC22013.1 CAA40567.1 NP_438516.1 P24324

PM1174 Pasteurella multocida PM70 n.d. AE006157 NC_002663 AAK03258.1 NP_246111.1 Q9CLP3

Secuencia 10 de la patente US 6503744 Desconocido. n.d. AA096672.1

Secuencia 10 de la patente US 6699705 Desconocido. n.d. AAT17969.1

Secuencia 12 de la patente US 6699705 Desconocido. n.d. AAT17970.1

Secuencia 2 de la patente US 6709834 Desconocido. n.d. AAT23232.1

Secuencia 3 de la patente US 6503744 Desconocido. n.d. AA096668.1

Secuencia 3 de la patente US 6699705 Secuencia 34 de la patente US 6503744 Desconocido. Desconocido. n.d. n.d. AAT17965.1 AA096684.1

Secuencia 35 de la patente US 6503744 (fragmento) Desconocido. n.d. AA096685.1 AAS36262.1

Secuencia 48 de la patente US 6699705 Desconocido. n.d. AAT17988.1

Secuencia 5 de la patente US 6699705 Secuencia 9 de la patente US 6503744 Desconocido. Desconocido. n.d. n.d. AAT17966.1 AA096671.1