Éster metílico de ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-11H-indol-4-IL]oxi]acético como inhibidor de sPLA2.

El compuesto ester metilico de acido [[3- (2-amino-1, 2-dioxoetil) -2-etil-1- (fenilmetil) -1H-indol-4-il]oxi]acetico.

Ester metilico de acido [[3- (2-amino-1, 2-dioxoetil) -2-etil-1- (fenilmetil) -11H-indol-4-il]oxi]acetico como inhibidor de sPLA2

Esta invención se refiere a una 1H-indol-3-glioxilamida novedosa util para la inhibición de la liberación mediada por 5 acidos grasos de sPLA2 para afecciones tales como el choque septico.

La estructura y las propiedades fisicas de la fosfolipasa secretora no pancreatica humana A2 (referida mas adelante, "sPLA2") han sido descritas a fondo en dos articulos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" de Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Klors, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistr y , Vol. 264, Num. 10, Expedido el 5 de Abril, pags. 5335-5338, 1989; y Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A2" de Kramer, Ruth M.; Hession, Katherine; Johansen, Hermit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistr y , Vol. 264, Num. 10, Expedido el 5 de Abril, pags. 5768-5775, 1989; cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia.

Se cree que la sPLA2 es una enzima limitante de la velocidad en la cascada del acido araquid6nico que hidroliza los fosfolipidos de la membrana. De este modo, es importante desarrollar compuestos que inhiban la liberación de acidos grasos (p. ej., el acido araquid6nico) mediada por sPLA2. Tales compuestos serian valiosos en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o mantenidas por la producción en exceso de sPLA2; tales como el choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica, la artritis reumatoide, etc.

El articulo, "Recherches en serie indolique. VI sur tr y ptamines substituees", de Marc Julia, Jean Igolen y Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, pags. 1060-1068, describe ciertas indol-3-glioxilamidas y su conversión en derivados de triptamina.

El articulo, "12-Aril-3-Indoleglioxilamides (FGIN-1) : A New Class of Portent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR) " de E. Romeo, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental -Therapeutics, Vol. 262, Num. 3, (pags. 971-978) describe ciertas 2-aril-3-indolglioxilamidas que tienen aplicaciones para la investigación en sistemas nerviosos centrales de mamiferos.

El resumen, "Fragmentation of N-benzyl indols in Mass Spectrometr y "; Chemical Abstracts, Vol. 67, 1917, 73028h, informa sobre varios fenoles sustituidos con bencilo incluyendo aquellos que tienen grupos glioxilamida en la posición 3 del nucleo de los indoles.

La Patente Europea 490263 describe derivados oxoacetamida de indoles que tienen actividad receptora de serotonina.

La Patente de los Estados Unidos Num. 3.449.363 describe trifluorometilindoles que tienen grupos glioxilamida en la posición 3 del nucleo del indol. Se ha establecido que estos compuestos son analgesicos al suscitar antagonismo del "sindrome de torsión" por fenil-p-quinona.

La Patente de los Estados Unidos Num. 3.351.630 describe compuestos de acido 3-indolilacetico sustituido en alfa y su preparación incluyendo los intermedios de glioxilamida.

La Patente de los Estados Unidos Num. 2.825.734 describe la preparación de 3- (2-amino-1-hidroxietil) indoles utilizando intermedios de 3-indolglioxilamida tales como 1-fenetil-2-etil-6-carboxi-N-propil-3-indolglioxilamida (vease el Ejemplo 30) .

La Patente de los Estados Unidos Num. 4.397.850 prepara isoxazolil-indolaminas utilizando glioxilamidoindoles como intermedios.

La Patente de los Estados Unidos Num. 3.801.594 describe analgesicos preparados utilizando intermedios de 3indol glioxilamida.

45 El articulo, "Num. 565. - Inhibiteurs d'enzymes. XII. - Preparation de (propargyamino-2 ethyl) -3 indoles" de A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez. O. Nieto Lopey y M. E. Rubio Herraez; Bulletin De La Societe Chimique De France, 1974, Num. 12, pags. 2883-2888 describe varias indolil-3-glioxamidas que estan sustituidas con hidr6geno en el anillo de 6 miembros del nucleo de indol.

El articulo "Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamimo-2, 3-dihydro-2, 3-pyrroldionen" de Gert Kollenz y Christa Labes; 50 Liebigs Ann. Chem., 1975, pags. 1979-1983 describe 3-glioxilamidas sustituidas con fenilo.

Es deseable desarrollar nuevos compuestos y tratamientos para las enfermedades inducidas por sPLA2.

Esta invención representa un uso novedoso de una 1H-indol-3-glioxilamida para inhibir la liberación mediada por acidos grasos de sPLA2 en mamiferos.

Esta invención tambien representa una 1H-indol-3-glioxilamida que tiene una efectividad potente y selectiva como inhibidor de la sPLA2 de mamifero.

Esta invención tambien representa una composición farmaceutica que contiene la 1H-indol-3-glioxilamida de la invención.

Esta invención tambien representa un metodo para prevenir y tratar el choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica, la artritis reumatoide, y las enfermedades relacionadas en mamiferos por medio del contacto con una cantidad terapeuticamente eficaz de la 1H-indol-3-glioxilamida de la invención.

Definiciones:

La 1H-indol-3-glioxilamida de la invención tiene la siguiente fórmula:

La sintesis de la 1H-indol-3-glioxilamida de la invención se puede completar mediante metodos bien conocidos 15 registrados en las publicaciones quimicas. Aquellos procedimientos utiles para las sintesis del compuesto de la invención se ilustran en la presente memoria y se esbozan en el siguiente esquema de reacción 1.

Para obtener las glioxilamidas sustituidas en la posición 4 con una función acida a traves de un atomo de oxigeno, se utilizan las reacciones esbozadas en el esquema 1 (para las conversiones 1 a 5, vease la ref. Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991., 8715 878. El orto-nitrotolueno, 1, es facilmente reducido a la 2-metilanilina, 2, utilizando Pd/C como catalizador. La reducción se puede llevar a cabo en metanol o tetrahidrofurano (THF) o en una combinación de ambos, utilizando una baja presión de hidr6geno. La anilina, 2, al calentarse con dicarbonato de di-t-butilo en THF a temperatura de reflujo se convierte en el derivado de N-t-butilcarbonilo, 3, con un buen rendimiento. La sal de dilitio del dianión de 3 se genera de -40 a -20º C en THF utilizando sec-butil-litio y se hace reaccionar con la N-metoxi-N-metilalcanamida 10 apropiadamente sustituida. Este producto, 4, se puede purificar mediante cristalización en hexano, o, se hace reaccionar directamente con acido trifluoroacetico en cloruro de metileno para producir el indol no sustituido en las posiciones 1, 3 5. El indol no sustituido en las posiciones 1, 3 5 se hace reaccionar con hidruro de sodio en dimetilformamida a la temperatura ambiente (20-25º C) durante 0, 5-1, 0 horas. La sal de sodio resultante de 5 se trata con un equivalente de haluro de arilmetilo y la mezcla se agita a un intervalo de temperatura de 0-100º C, 15 normalmente a la temperatura ambiente, durante un periodo de 4 a 36 horas para producir el 1-arilmetilindol, 6. El O de este indol, 6, se desmetila mediante agitación con tribromuro de boro en cloruro de metileno durante aproximadamente 5 horas (vease la ref. Tsung-Ying Shem y Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia) . El 4-hidroxiindol, 7, es alquilado con un ester de acido alfa-bromoalcanoico en dimetilformamida (DMF) utilizando hidruro de sodio como base, con condiciones de reacción similares a las descritas para la conversión de 5 en 6. El ester de acido a-[ (indol-4-il) oxi]alcanoico, 8, se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno para producir 9, que no esta purificado pero que reacciona directamente con amoniaco para producir la glioxamida 10.

Se cree que la 1H-indol-3-glioxilamida descrita en la presente memoria logra su acción terapeutica beneficiosa principalmente mediante inhibición directa de sBLA2 de mamifero (incluyendo ser humano) y no mediante su acción como antagonista para el acido araquid6nico, ni otros agentes activos por debajo del acido araquid6nico en la cascada del acido araquid6nico, tales como 5-lipooxigenasas,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto ester metilico de acido [[3- (2-amino-1, 2-dioxoetil) -2-etil-1- (fenilmetil) -1H-indol-4-il]oxi]acetico.

2. Una formulación farmaceutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de la reivindicación 1 junto con uno o mas portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables para el mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como farmaco.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como farmaco para la inhibición de la liberación mediada por acidos grasos de sPLA2.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como farmaco para el tratamiento de un mamifero, incluyendo un

ser humano, para aliviar los efectos patológicos del choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, 10 la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica o la artritis reumatoide.

6. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la liberación mediada por acidos grasos de sPLA2.

7. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamifero, incluyendo un ser humano, para aliviar los efectos patológicos del choque septico, el sindrome de

dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica o la artritis reumatoide.