Estabilizante de emulsión.

Una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende

un compuesto medicinal que tiene una solubilidad menor que 0,

1 mg/ml en agua a 25°C y

dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares, teniendo cada uno de los tensioactivos un HLB de12 o más,

siendo uno de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C14-20 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas depolioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 20 a 500, y

siendo otro de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C4-14 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas depolioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 2 a 20.

Estabilizante de emulsión

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que forma o mantiene una emulsión estable, y a una preparación que comprende la presente composición.

Técnica anterior

El Sistema de Administración de Fármacos Auto Micro-Emulsionante (SMEDDSTM) es un sistema de administración de fármacos desarrollado por Gattetossé (Francia) . Este sistema está compuesto por tres componentes, un tensioactivo, un cotensioactivo, y una fase de lípidos (remitirse al documento patente 1 más abajo) . El presente sistema es una mezcla compatible de estos tres componentes, que se caracteriza porque una microemulsión se produce en forma espontánea cuando el agua se añade al mismo como cuarto componente. Un ejemplo bien conocido de una aplicación de esta tecnología es NeoralTM, que es una preparación de agente inmunosupresor de Ciclosprin que está disponible en comercios en Novartis.

Por otro lado, los jugos digestivos diferentes del agua pura en lo que respecta a que contienen diversos tipos de especies iónicas. Además, el valor de pH es diferente dependiendo de la ubicación en el tracto digestivo. Por este motivo, no son inusuales los casos en que se forma una microemulsión en agua pura pero no se forma en el tracto digestivo. De ese modo, se desea un sistema en el que se forma o mantiene una microemulsión con favorable reproducibilidad aún en el tracto digestivo, en el que hay muchos factores que actúan adversamente en la estabilidad de la emulsión.

El documento US 6 054 136 divulga una micro-emulsión líquido oral para la administración oral que comprende una fase lipofílica, un tensioactivo, un co-tensioactivo y un principio activo farmacéutico. Por ejemplo, el ejemplo 6 muestra una mezcla para llenar cápsulas que comprende glicéridos de ácidos grasos poliglicolizados C8-C18 , glicéridos de ácidos grasos poliglicolizados C8-C10 y un principio activo.

El documento WO 03/055466 divulga una micro-emulsión farmacéutica líquida para cápsulas, que comprende un principio activo, un aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (cremophor RH 40) como primer tensioactivo y como segundo tensioactivo polietilenglicol-ácido caprílico/ácido cáprico.

El documento EP 1 236 476 divulga una composición farmacéutica para el uso oral, en la que se forma una emulsión disolviendo o dispersando (1) un compuesto medicinal insoluble o levemente soluble en agua representado por la misma fórmula según lo reivindicado en la reivindicación 12, en (2) un vehículo que comprende dos o más tensioactivos que tienen diferentes HLB. Los ejemplos utilizan una combinación de glicéridos poliglicolizados saturados e insaturados tal como Labrasol (que tiene un HLB alto, es decir 38) y Labrafil WL (que tiene un HLB bajo) . El aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado, Cremophor EL, es previsto como otro tensioactivo apropiado.

Divulgación de la invención Problemas a ser resueltos por la invención La presente invención tiene el objetivo de proporcionar una composición farmacéutica que forma una microemulsión estable en el tracto digestivo que incluye un componente medicinal, específicamente, un componente medicinal insoluble en agua, y tiene una alta biodisponibilidad; y un procedimiento de fabricación del mismo.

Medios para resolver los problemas La presente invención proporciona;

(1) Una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende un compuesto medicinal y dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares según lo divulgado en las reivindicaciones.

Efectos de la invención La composición farmacéutica de la presente invención forma una microemulsión estable, o puede mantener esta microemulsión estable. Además, cuando una preparación que contiene la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía oral, se forma o mantiene una microemulsión estable en la que las micropartículas que comprenden un principio activo están dispersas en el tracto digestivo, y como resultado, en gran parte se mejora la absorbabilidad del principio activo, particularmente un principio activo difícilmente soluble en agua del tracto digestivo, y la biodisponibilidad del mismo se vuelve mayor.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 es una fotografía que compara la condición líquida de las composiciones obtenidas en el Ejemplo 1 y

Ejemplo de Referencia 1.

La Fig. 2 es un diagrama que muestra los resultados de la evaluación de turbidez (índice de absorción en una longitud de onda de 550 nm) para las composiciones obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo de Referencia 1.

La Fig. 3 es una fotografía que compara el estado líquido después del ensayo de elución para las composiciones obtenidas en el Ejemplo 6 y Ejemplo de Referencia 2.

La Fig. 4 es un gráfico que compara el cambio en la concentración sanguínea del compuesto A para la administración oral de las composiciones obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo de Referencia 1.

Explicación de símbolos

(A) Agua purificada

(3) Solución acuosa de NaCl 1 M

(C) Solución de la Farmacopea Japonesa N° 2 (pH 6, 8)

Mejor modo para llevar a cabo la invención La composición farmacéutica de la presente invención es una composición semisólida o líquida que comprende dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares y que tiene la función de dispersar en forma uniforme un principio activo en una microemulsión mientras está en el tracto digestivo. En la presente especificación, el término "microemulsión" indica un material en el que una fase dispersa (fase que contiene el principio activo) está en un estado de ser solubilizada en un medio disperso a través de las micelas del tensioactivo, y el diámetro de gotita es 400 nm o menor, preferentemente 100 nm o menor, y más preferentemente 50 nm o menor. La microemulsión es un sistema que es termodinámicamente estable, y es sustancialmente diferente de una emulsión común (macroemulsión) que es termodinámicamente inestable. Además, el diámetro de gotita de la microemulsión puede medirse con cualquier procedimiento apropiado de procedimiento de barrido con láser (teoría de Mie) y procedimiento de barrido con luz dinámica (procedimiento de correlación fotónica) . Por ejemplo, la medición puede llevarse a cabo utilizando LA-920 (fabricado por Horiba Ltd.) en el caso de procedimiento de barrido con láser, y LB-550 (fabricado por Horiba Ltd.) en el caso de procedimiento de barrido con luz dinámica. La composición farmacéutica semisólida o líquida de la presente invención puede ser transparente o no transparente.

Además, la formación de una emulsión mediante la composición farmacéutica de la presente invención puede evaluarse fácilmente midiendo la turbidez del líquido de dispersión en el que 0, 3 g de la composición farmacéutica está disperso en 20 ml del disolvente (solución acuosa de cloruro de sodio 1M o Solución de la Farmacopea Japonesa N° 2) que es calentado hasta 40°C, utilizando espectrofotómetro (longitud de onda 550 nm, longitud celular 1 cm) . Después, la absorbancia es 0, 2 o menor, preferentemente 0, 1 o menor, y más preferentemente 0, 05 o menor para cualquier disolvente que deba utilizarse.

La composición farmacéutica para el uso oral de la presente invención contiene 2 o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares. Aquí, la diferencia de pesos moleculares entre el tensioactivo que tiene mínimo peso molecular y el tensioactivo que tiene máximo peso molecular es preferentemente 300 o más, más preferentemente 800 o más, y mucho más preferentemente 1.200 o más.

En la presente invención, los dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares son preferentemente tensioactivos de una serie homóloga. El término "serie homóloga" en los "tensioactivos de una serie homóloga" utilizado en la presente memoria significa que los tensioactivos relevantes están compuestos cada uno de la misma clase de unidad constituyente tal como la relación entre los glicéridos de ácidos grasos de cadena larga que tienen polioxietilenos de cadena larga como grupos hidrofílicos, y glicéridos de ácidos grasos de cadena media que tienen polioxietilenos de cadena corta como grupos hidrofílicos.

Los tensioactivos no iónicos y tensioactivos obtenidos de materiales naturales y similar pueden utilizarse como los tensioactivos anteriores. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos anteriores que deben utilizarse incluyen éteres de ácidos grasos de glicerina, aductos de óxido de etileno-ácidos grasos, aductos de óxido de etileno-alcohol superior, aductos de óxido... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida o semisólida oral que comprende un compuesto medicinal que tiene una solubilidad menor que 0, 1 mg/ml en agua a 25°C y dos o más tensioactivos que tienen diferentes pesos moleculares, teniendo cada uno de los tensioactivos un HLB de 12 o más,

siendo uno de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C14-20 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas de polioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 20 a 500, y siendo otro de los tensioactivos un glicérido de ácido graso C4-14 que tiene, como grupos hidrofílicos, cadenas de polioxietileno en las que el número de repeticiones de unidad de óxido de etileno es 2 a 20.

2. La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que el contenido de los tensioactivos es 10 % en peso o más.

3. La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que uno de los tensioactivos es aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado y el otro de los tensioactivos es polietilenglicol- glicérido de ácido caprílico/ácido cáprico.

4. La composición de acuerdo a la reivindicación 3, en la que uno de los tensioactivos es aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (40) y el otro de los tensioactivos es polietilenglicol (8) -glicérido de ácido caprílico/ácido cáprico.

5. La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que la relación de mezcla de uno de los tensioactivos y el otro de los tensioactivos es 1:10 a 10:1.

6. La composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que el compuesto medicinal es un compuesto representado por fórmula (I) :

en la que, R1 indica un anillo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido,

X1 indica un enlace o un grupo divalente en el que el número de átomos que constituyen el resto de cadena lineal es 1 a 4, anillo A indica un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y anillo B indica un anillo de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido, E1 y E4 cada uno indica un átomo de carbono opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno opcionalmente

sustituido,

E2 y E3 cada uno indica un átomo de carbono opcionalmente sustituido, átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, átomo de azufre opcionalmente oxidado o átomo de oxígeno, a y b cada uno indica un enlace simple o un enlace doble, X2 indica un grupo divalente en el que el número de átomos que constituyen el resto de cadena lineal es 1 a 4, Z1 indica un enlace o un grupo cíclico divalente, Z2 indica un enlace o un grupo divalente, R2 indica (1) un grupo amino opcionalmente sustituido en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un

amonio cuaternario u óxido, (2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede comprender átomos de azufre o átomos de oxígeno como átomos constituyentes anulares y en el que el átomo de nitrógeno puede convertirse en un amonio cuaternario u óxido, (3) un grupo representado por la fórmula:

en la que, k indica 0 o 1, y cuando k es 0, el átomo de fósforo puede formar una sal de fosfonio; R5 y R6 cada uno indica un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, o grupo amino opcionalmente sustituido; y R5 y R6 pueden unirse para formar un grupo cíclico junto con el átomo de fósforo adyacente, (4) un grupo amidino opcionalmente sustituido, o (5) un grupo guanidina opcionalmente sustituido; o una sal del mismo.

7. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto medicinal se selecciona de 8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-N- (4-[[N-metil-N- (tetahidropiran-4-il) amino) metil]fenil]-3, 4-dihidro-2H-1-benzozocin-5-carboxa mida;

8. (4- (2-Butoxietoxi) fenil) -N-[4-[[N-metil-N- (tetahidropiran-4-il) amino]metil]fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carb oxamida;

8. (4-2-butoxietoxi) fenil) -1-propil-N-[4-[[1-propilimidazol-5-il) metil]sulfanil]fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carbo xamida;

8. [4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-propil-N- (4-[[[1-propilimidazol-5-il) metil) sulfinil]fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-benzazocin-5-carbo xamida;

8. (4- (2-butoxietoxi) fenil]-l-propil-N-[4-.[[[1-propilimidazol. 5-il]metil]sulfonil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-benzazocin-5-carb oxamida;

8. [4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propilimidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil) -1, 2, 3, 4tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;

8. [4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propilimidazol-5-il]metil]sulfinil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-car boxamida;

8. (4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N-[4- ([ (1-propilimidazol-5-il]metil) sulfonil]fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-ca rboxamida;

8. [4- (2-butoxietoxi) fenil) -1-isobutil-N-[4-[[N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) amino) metil]fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazo cin-5-carboxamida;

Metanosulfonato de (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil) -1-isobutil-N-[4-[ ( (1-propil-1H-imidazol-5-il) metil) sulfinil]fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;

Metanosulfonato de (S) -8- (4- (2-butoxietoxi) fenil) -1-propil-N-[4-[[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) metil] sulfinil]fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida;

(S) -1-isobutil-8-[4-[2-propoxietoxi}fenil) -N- (4-[[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) metil]sulfinil]fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzaz ocin-5-carboxamida;

(S) -8- (4- (2-butoxietoxi) fenil) -1-[ (1-metil-1H-pirazol-4-il) metil]-N-[4-[[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) metil]sulfinil]fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida; y

(S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-[