Composición radiofarmacéutica que comprende: 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con el isótopo 18F en agua con una actividad volúmica en 18F de 10 GBq/ml o inferior;

y etanol con una concentración de dicho metanol en el producto de 18FDG final comprendida en el intervalo de una concentración mínima de 0,1% (v/v) hasta un límite práctico de la farmacopea de 0,25% (v/v)

Estabilización de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con el isótopo ¹⁸F con etanol.

Antecedentes

La presente invención se refiere a la estabilización frente a la autorradiólisis de un compuesto de glucosa que incorpora un radioisótopo ¹⁸F. El compuesto estabilizado se utiliza para diagnóstico por la imagen utilizando la tomografía de emisión de positrones.

La glucosa marcada con el isótopo ¹⁸F, [¹⁸F] 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (en adelante FDG), se ha llegado a utilizar ampliamente en medicina nuclear para estudios de diagnóstico utilizando una técnica de exploración corporal por tomografía de emisión de positrones (PET). A causa de la breve vida media del isótopo ¹⁸F (109 min), este producto debe producirse en cantidades relativamente grandes que permitan la desintegración durante la administración al paciente a partir de una fácil preparación. Por consiguiente, los turnos laborales comienzan normalmente a media noche con la producción para los hospitales distantes (por automóvil) en primer lugar, seguida de los hospitales más cercanos temprano por la mañana. El tiempo de administración típico puede ser tan largo como de 5 a 8 horas. Después de la llegada, podría haber otras 4 horas de demora antes de su utilización en el último paciente. Por lo tanto, pueden pasar de 8 a 12 horas desde el momento de la producción hasta el momento de la administración al paciente. Es decir de 4,4 a 6,6 vidas medias y necesita la preparación de concentraciones de radioactividad iniciales de 20 a 100 veces mayores que las requeridas realmente en el momento de la administración.

Si se prepara en concentraciones relativamente altas, 3,7 GBq/ml (100 mCi/ml) y superiores, se observa descomposición de FDG provocada por radiación. Este proceso se denomina radiólisis. Se produce principalmente por oxidación por radicales libres que son producidos por la interacción de la radiación ionizante procedente del isótopo ¹⁸F con el disolvente agua y posiblemente con el aire. Estos procesos pueden conducir a continuación a la descomposición de FDG, que puede cuantificarse en relación con la disminución de la pureza química del radio (RCP). La RCP se expresa por lo general como un % de actividad en forma de FDG en comparación con la radioactividad total presente en la muestra.

Al final de la producción, la FDG por lo general tiene una RCP del 98 al 100%. Como resultado de la radiólisis, se descomponen algunas moléculas de FDG dando como resultado otras aparte de las sustancias radioactivas FDG (principalmente exentas de iones ¹⁸F). Como se demuestra por los experimentos descritos a continuación, esto puede conducir a una disminución de la RCP hasta menos del 90% durante un periodo inferior a 12 horas. La calidad normal establecida por la Farmacopea de EE. UU (USP) para la FDG "no es inferior a 90% de RCP". Obviamente es deseable conservar una RCP tan grande como sea posible durante tanto tiempo como sea posible para conseguir la mejor calidad de imagen por PET.

La producción de FDG comprende la síntesis del compuesto marcado con ¹⁸F seguido de purificación. La síntesis conlleva la etapa de fluoración con ¹⁸F que conduce a la formación de un derivado acetilado de FDG (un producto intermedio) y a continuación una etapa de hidrólisis durante la cual los grupos acetilo protectores se separan dando como resultado el producto final. La etapa de hidrólisis tarda sólo aproximadamente 10 minutos, pero la concentración del material radioactivo es aproximadamente cinco veces tan grande como en el producto final lo que conduce a la descomposición significativa del intermedio de FDG a medida que se produce. La descomposición del producto intermedio no afectará directamente a la RCP del producto final debido al hecho de que las impurezas radioactivas acumuladas se eliminan durante la etapa de producción. Sin embargo, es muy útil reducir o controlar la radiólisis no solamente del producto final sino también del producto intermedio durante la hidrólisis.

En aras de distribución y utilización, un requisito práctico es la capacidad de almacenamiento de 12 horas. Por consiguiente, la RCP después de 12 horas o más es un indicador útil de eficacia de la estabilización.

El resumen, al mejorar la estabilidad de FDG y al aumentar la RCP en el momento de la administración es un objetivo importante para los fabricantes de FDG. Es importante también controlar la radiólisis durante las etapas de producción de FDG para aumentar el rendimiento radioquímico de los productos.

La producción de FDG marcada con ¹⁸F es, ya, bien conocida. Puede encontrarse información en: 1) Fowler et al., 2-Deoxy-2-[¹⁸F]Fluoro-D-Glucose for Metabolic Studies: "Current Status", Applied Radiation and Isotopes, vol. 37, nº 8, 1986, páginas 663-668; 2) Harnacher et al., "Efficient Stereospecific Synthesis of No-Carrier-Added 2-[18F]-Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitution" Journal of Nuclear Medicine, vol. 27, 1986, páginas 235-238; 3) Coenen et al., "Recommendation for Practical Production of 2-[¹⁸F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose", Applied Radiation and Isotopes, vol. 38, nº 8, 1987, páginas 605-610 (un buen estudio); 4) Knust et al., "Synthesis of ¹⁸F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose and ¹⁸F-3-deoxy-3-fluoro-D-glucose with no-carrier-added ¹⁸F-fluoride", Journal of Radioanalytic Nuclear Chemistry, vol. 132, nº 1, 1989, páginas 85+; 5) Harnacher et al., "Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[¹⁸F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose: An Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination", Applied Radiation and Isotopes, vol. 41, nº 1, 1990, páginas 49-55; 6) EP 0798 307 A1 (NKK Plant Engineering Corp. et al.) 01/10/97 for "Fluoro-deoxyglucose synthetiser using columns"; 7) TRACERLab Mx FDG Operator Manual Version I - última actualización mayo de 2002 y 8) Huang et al., "Analysis of residual solvents in 2-[¹⁸F]FDG by GC", Nuclear Medicine and Biology, vol. 28, 2001, páginas 469-471.

Con respecto a la estabilización de productos radiofarmacéuticos. La patente europea EP 0 462 787 da a conocer una técnica de congelación/descongelación para conservar el ácido etilendiamin-tetraetilenfosfónico (EDTMP) marcado con, por ejemplo, ¹⁵³Sm. La degradación radiométrica frente al tiempo se compara para las soluciones que contienen 0,9% de alcohol bencílico, 5,0% de etanol y una referencia sin conservación. La solución de alcohol bencílico retarda el comienzo de la degradación, tras la cual la velocidad es moderada. Por el contrario, aún a la elevada concentración del 5,0%, el etanol retarda la degradación ligeramente, pero entonces la degradación procede a una velocidad aún más rápida que la referencia. La utilización de otros aditivos para estabilizar varios productos radiofarmacéuticos se expuso en la patentes US nº 5.384.113 (24.01.95 de Deutsch et al.); nº 6.027.710 (11.02.00 de Higashi et al.) nº 6.066.309 (23.05.00 de Zamara et al.) y nº 6.261.536 (17.07.01 de Zamara et al.).

Ya que el procedimiento de la TEP requiere inyectar la solución de FDG, existe un requisito de la USP para mantener cualquier ingrediente con potencial tóxico dentro de los límites apropiados. Actualmente, la dosis permitida de etanol mencionado anteriormente en la Farmacopea Europea y en la USP es de 0,5% (una décima de la concentración utilizada anteriormente para EDTMP). Además, la conformidad requiere la demostración mediante una o más pruebas límite validadas. Desde un punto de vista práctico, es muy deseable mantener la concentración de algunos de dichos ingredientes potencialmente tóxicos en o por debajo de la mitad del valor límite, es decir, 0,25%. Debido a la incertidumbre del análisis y a consideración del factor de seguridad, utilizar más de aproximadamente la mitad del valor límite requiere, considerablemente más experimentación para demostrar conformidad con confianza.

El documento US 2002/0127181 A1 describe antagonistas del receptor del fagocito macrófago marcado de manera detectable útiles para el diagnóstico y control de varias enfermedades cardiovasculares que incluyen pero no se limitan a la aterosclerosis, placa vulnerable, arteriopatía coronaria, nefropatía, trombosis, isquemia temporal debida a la coagulación,...

1. Composición radiofarmacéutica que comprende:

2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con el isótopo ¹⁸F en agua con una actividad volúmica en ¹⁸F de 10 GBq/ml o inferior; y

etanol con una concentración de dicho metanol en el producto de ¹⁸FDG final comprendida en el intervalo de una concentración mínima de 0,1% (v/v) hasta un límite práctico de la farmacopea de 0,25% (v/v).

2. Procedimiento para la estabilización de una composición de 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con el isótopo ¹⁸F en agua preparada con una etapa de fluoración con ¹⁸F nucleófilo seguida de una etapa de hidrólisis, caracterizado porque para una actividad volúmica de ¹⁸F de 10 GBq/ml o inferior se produce una concentración de estabilización eficaz de etanol con una concentración mínima de 0,1% (v/v) hasta un límite práctico de la farmacopea de 0,25% (v/v) en el producto final durante el proceso.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que se añade etanol a un reactivo hidrolizante utilizado durante la etapa de hidrólisis.