ESPIRO-BENZODIOXOLES Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE CB1.

Compuestos de fórmula (I): **(Ver fórmula)**donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,

forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R4 y R5 son, independientemente, halógeno; y X es -C(O)-o -SO2-; y donde &8220;alquilo inferior&8221; se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos espiro-pentacíclicos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su empleo como medicamentos. Los compuestos de la presente invención sirven para tratar la obesidad y otros trastornos.

10 La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R4 y R5 son, independientemente, halógeno; y X es -C(O)- o -SO2-; y donde “alquilo inferior” se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono;

o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se han aislado dos subtipos diferentes de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y ambos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. También se ha descrito una forma alternativa, empalmada, de CB1, CB1A, que no mostró características diferentes del CB1 en cuanto a la fijación de ligandos y la activación de receptores (D.Shire,

C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31). El receptor CB1 está localizado primariamente en el cerebro, mientras que el receptor CB2 predomina en la periferia y está localizado principalmente en el bazo y en células del sistema inmunitario (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Por tanto es deseable un compuesto selectivo de CB1 para evitar efectos secundarios.

El Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cannabis (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marihuana), y se usa en medicina desde hace siglos (R. Mechoulam (editor) en “Cannabinoids as therapeutic Agents” [Cannabinoides como agentes terapéuticos], 1986, p. 1-20, CRC Press). El Δ9-THC es un agonista no selectivo del receptor CB1/2 y está disponible en USA como dronabinol (marinol®) para paliar la emesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (EIQ) y la pérdida de peso de los pacientes de SIDA, estimulando el apetito. En UK se utiliza Nabolinone (LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del Δ9-THC, para la EIQ (R. G. Pertwee,

Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F.

J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).

Como ligando endógeno (agonista) del receptor CB1 se identificó la anandamida (araquidoniletanolamida) (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin,

D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). En el terminal nervioso presináptico la anandamida y el 2-araquidonoílglicerol (2-AG) modulan negativamente la adenilciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan el canal rectificador de entrada de K+ (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando a la liberación y/o acción del neurotransmisor y reduciéndola (A. C. Porter,

C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).

La anandamida, como el Δ9-THC, también aumenta la ingesta a través de un mecanismo mediado por el receptor CB1. Los antagonistas selectivos del receptor CB1 bloquean el aumento de la ingesta relacionado con la administración de anandamida

(C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.

S. A. 90 (16) (1993) 7656-60) y producen supresión de apetito y pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina,

R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117).

La leptina es la señal primaria por la que el hipotálamo percibe el estado nutricional y modula la ingesta de alimento y el balance energético. Tras la restricción temporal de ali

mentos los ratones deficientes del receptor CB1 comen menos

que los miembros de su camada no mutados, y el antagonista SR141716A del CB1 reduce la toma de alimento en los ratones no mutados, pero no en los ratones mutados. Además, la señal deficiente de leptina está relacionada con elevados niveles hipotalámicos, pero no cerebelosos, de endocannabinoides en ratones db/db y ob/ob y ratas Zucker con obesidad. El tratamiento agudo de ratas normales y ratones ob/ob con leptina reduce la anandamida y el 2-araquidonoíl glicerol en el hipo-tálamo. Estos hallazgos indican que los endocannabinoides en el hipotálamo pueden activar tónicamente receptores CB1 para mantener la ingestión de alimentos y que forman parte de los circuitos neurales regulados por leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.

I. Miura, R D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).

El SR-141716A, un antagonista selectivo/agonista inverso del CB1, se encuentra actualmente en la fase III de ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad. En un estudio doble-ciego controlado con placebo el SR-141716 en dosis de 5, 10 y 20 mg diarios redujo notablemente el peso corporal en comparación con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, “Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs.” [Antagonistas de cannabinoides: de herramientas de investigación a nuevos fármacos potenciales] Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001).

Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas

o agonistas inversos del receptor CB1 son aminoalquilindoles

(AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.

J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como la 6-bromo-(WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 118; R Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). El arilbenzo[b]tiofeno y el benzo[b]furano (LY320135, C. C. Felder,

K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7), revelados en las patentes WO9602248, US5596106, las 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidindionas (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.), así como las 3-alquil-5-arilimidazolidindionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. A. Carrupt,

B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 17481756) son conocidos antagonistas del receptor CB1 o actúan como agonistas inversos del receptor hCB1. Las patentes WO 0015609 (FR2783246-A1), WO0164634 (FR2805817-A1), WO0228346, WO0164632 (FR2805818-A1), WO0164633 (FR2805810-A1) revelaron derivados sustituidos de 1-bis(aril)metilazetidinas como antagonistas de CB1. En las patentes WO0170700, WO02076949 y WO0276949A1 se describen derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol

como antagonistas de CB1. En varias patentes y publicaciones

se revelan derivados de 3-pirazolcarboxamida puenteados y sin puentear como antagonistas/agonistas inversos de CB1 (WO 0132663, WO0046209, WO9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418, WO03020217, WO0335005, J.M. Mussinu y otros, Bioorg.Med.Chem. 2003, 11, 251; S. Ruiu y otros, J.Pharm. Expt. Ther., 2003, 306, 363). En G. Tarzia y otros, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3965 se han descrito agonistas pirrólicos del receptor cannabinoide CB1. En las patentes WO03077847, WO03082190, WO03086288 y WO03087037 se han reivindicado fenetilamidas como antagonistas/agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1. En las patentes WO0337332, WO03040107, WO03063781, WO03082833 y WO03078413 se describen varios azaheterociclos (imidazoles, triazoles y tiazoles). En la patente WO030511850 se describen difenilpirazincarboxamidas, en la patente WO03084930...

1. Compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar uno o dos heteroátomos más escogidos independientemente entre O, N y S; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano; R4 y R5 son, independientemente, halógeno; y X es -C(O)-o -SO2-; y donde “alquilo inferior” se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, forman un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 6 miembros, que opcionalmente puede contener un átomo adicional de oxígeno en el anillo.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, en que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están

unidos, se escogen entre piperidinilo y morfolino.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que R3 es hidrógeno.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que R3 es halógeno.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que R4 y R5 son cloro.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que R4 y R5 son flúor.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en que X es –C(O)-.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones

1 a 8, escogidos del grupo formado por 4-[(2',8'-dicloro-6-fluoro-10',11'-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina, 4-[(2',8'-dicloro-10',11'-dihidroespiro[1,3-benzodioxol2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]piperidina, 4-[(2',8'-dicloro-6-fluoro-10',11'-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-piperidina, 4-[(2',8'-dicloro-6-fluoro-10',11'-dihidroespiro[1,3benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)sulfonil]-morfolina, 4-[(2',6,8'-trifluoro-10',11'-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]morfolina,

4-[(2',6,8'-trifluoro-10',11'-dihidroespiro[1,3-benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]piperidina,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Proceso para preparar compuestos de fórmula (I) como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:

(a) cetalizar un compuesto de la fórmula (A)

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2, R3 y X son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (B)

**(Ver fórmula)**

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A)

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2, R3 y X son tal como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (C)

**(Ver fórmula)**

donde R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A)

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2, R3 y X son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (D)

**(Ver fórmula)**

11. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un soporte y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 15 1 a 9, para usar como sustancias de acción terapéutica.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar como sustancias de acción terapéutica destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación del receptor CB1.

14. Uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la modulación de receptores CB1.