Emulsión de aceite en agua de mometasona y propilenglicol.

Emulsión de aceite en agua que comprende mometasona o furoato de mometasona y propilenglicol,

y la concentración de propilenglicol es de desde el 20 hasta el 45% p/p, en la que una parte de la mometasona o el furoato de mometasona está presente en forma no disuelta.

Emulsión de aceite en agua de mometasona y propilenglicol

Campo de la invención 5

La presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa de mometasona o furoato de mometasona en forma de una emulsión de aceite en agua, particularmente una crema. La composición tiene una estabilidad y un efecto terapéutico excelentes.

Antecedentes de la invención

La solubilidad excepcionalmente escasa del furoato de mometasona ha retrasado el desarrollo de una formulación tópica eficaz, económica y cosméticamente elegante. Las cremas de mometasona existentes hoy en día en el mercado se basan todas en emulsiones de agua en aceite. 15

Una de las tareas que representa un mayor reto para los formuladores es incorporar fármacos escasamente solubles en agua en productos eficaces. Se considera que la mejora de la solubilidad de los fármacos lipófilos mejora la biodisponibilidad del producto. Por tanto, se prefieren generalmente formulaciones en las que la sustancia activa está en estado disuelto. Normalmente, la sustancia activa está en forma solubilizada cuando penetra a través de la 20 piel. Por tanto, también se considera generalmente como una ventaja que la sustancia activa esté en forma solubilizada en la formulación tópica para obtener una respuesta terapéutica adecuada.

Antecedentes de la invención 25

La patente estadounidense n.º 4.808.610 (Schering Corp) y la patente estadounidense n.º 7.312.207 (Taro Pharmaceuticals) se refieren a composiciones que contienen mometasona para uso tópico, en las que la composición está en forma de una emulsión de agua en aceite (w/o) .

El documento WO 91/08733 (Schering Corp) se refiere a una emulsión de aceite en agua (o/w) que comprende una 30 sustancia farmacológica activa lipófila (por ejemplo, mometasona) . Los ejemplos muestran la necesidad de usar N-metil-2-pirrolidona para potenciar el efecto vasoconstrictor. En los ejemplos, se usa propilenglicol en una concentración del 10% p/p.

El documento WO 2008/126076 (Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd.) se refiere a una formulación de mometasona a 35 baja dosis. Las formulaciones a modo del ejemplo son cremas que contienen el 0, 075% de mometasona, un poliol, un agente gelificante, una fase de aceite y agua. Se desea una formulación de mometasona a baja dosis para reducir la toxicidad de una formulación de mometasona. Se cree que una formulación del documento WO 2008/126076 tiene una absorción sistémica de esteroides relativamente baja. No se notifican estudios in vivo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua (o/w) que contiene mometasona o furoato de mometasona como sustancia farmacológica activa. Además, la emulsión contiene desde el 20 hasta el 45% p/p de propilenglicol, es decir 1, 2-propanodiol, en la que una parte de la sustancia farmacológica activa está presente en 45 forma no disuelta.

Tal como se desprende de los ejemplos del presente documento, una emulsión o/w de la presente invención proporciona una biodisponibilidad y un efecto terapéutico de mometasona que son comparables a los de la emulsión w/o comercializada (crema Elocon®) . Tal como se comentó brevemente en la introducción, la visión general ha sido 50 que para lograr una respuesta terapéutica adecuada, es de suma importancia tener el fármaco activo disuelto o solubilizado en la composición. Considerando la naturaleza lipídica del furoato de mometasona, por tanto, hasta ahora se ha considerado tener el furoato de mometasona disuelto en la formulación. Sin embargo, tal como se comenta a continuación, los presentes inventores han encontrado que no es necesario tener toda la mometasona disuelta en una emulsión o/w para lograr un efecto terapéutico adecuado. 55

Los presentes inventores han encontrado que el uso de mometasona o furoato de mometasona y propilenglicol en una concentración relativamente alta (de desde el 20% hasta el 45% p/p) permite la formulación de una emulsión o/w, en la que la mometasona está al menos parcialmente disuelta en la formulación (tal como se desprende de los ejemplos del presente documento, el furoato de mometasona está parcialmente disuelto en la formulación) . Además, 60 es posible obtener una emulsión o/w con un efecto terapéutico similar al observado con la crema Elocon®, es decir, sólo es necesario aplicar la emulsión o/w una vez al día. Para ello y tal como respaldan los resultados notificados en el presente documento, parece ser importante una razón en peso adecuada entre propilenglicol y agua en la emulsión o/w para la administración una vez al día. Parece que una razón demasiado grande o demasiado baja no dará como resultado el efecto deseado y/o la biodisponibilidad deseada. Otro factor que parece tener importancia es 65 la presencia de mometasona o furoato de mometasona en forma micronizada. Normalmente, la mometasona no está disuelta (o sólo parcialmente disuelta) en una composición de la invención. Los resultados notificados en el presente documento indican la importancia de tener mometasona no disuelta en forma micronizada. Por tanto, en general, el 100% de las partículas de mometasona tienen un tamaño de partícula como máximo de 20 m, el 99% tiene un tamaño de partícula como máximo de 15 m y el 80% tiene un tamaño de partícula como máximo de 5 m cuando se mide por medio de un método de dispersión láser. Cuando se determina el tamaño de partícula por medio de 5 microscopía óptica (que es el método preferido, cuando el tamaño de partícula se mide en la composición final) , ninguna partícula de mometasona debe superar los 40 m. La mayoría de las partículas (más del 80% y evaluadas visualmente al microscopio) tienen un tamaño de entre 10 y 20 m. El eventual crecimiento de las partículas a lo largo del tiempo en la composición no debe dar como resultado que alguna partícula supere los 50 m, cuando se mide con microscopía óptica. Otros factores también pueden influir en los resultados tales como la naturaleza de los 10 demás componentes empleados. Sin embargo, los dos factores más importantes en las composiciones de la presente invención parecen ser la razón en peso y el tamaño de partícula tal como se comentó anteriormente. Una razón en peso adecuada entre propilenglicol y agua es de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3. Tal como se ilustra en los ejemplos, es posible obtener una emulsión con un contenido equilibrado de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona) , propilenglicol y agua que es bioequivalente con la crema w/o Elocon®. 15

Una composición de la invención contiene dos fases, una fase acuosa, que es la fase continua y una fase de aceite, que es la fase dispersa que se distribuye homogéneamente en la fase continua (es decir, tal como se observa generalmente en emulsiones o/w) . Además, la sustancia farmacológica activa, mometasona o furoato de mometasona, está parcialmente disuelta y parcialmente presente en forma de partículas finas, particularmente en 20 forma micronizada.

Más específicamente, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua que comprende mometasona (M) o furoato de mometasona y propilenglicol de una concentración de desde el 20 hasta el 45% p/p, desde aproximadamente el 20% p/p hasta el 40% p/p o desde el 20% hasta el 30% p/p. El uso de propilenglicol en 25 emulsiones o/w de mometasona se ilustra en los ejemplos del presente documento. Se contempla que también puedan usarse otros alcano-dioles en combinación con propilenglicol, tales como propilenglicol (1, 2-propano-diol) , butilenglicol (1, 3-butano-diol) , pentilenglicol (1, 5-pentano-diol) y/o hexilenglicol (1-metil-2, 4-pentano-diol) . Cuando se usa butilenglicol, pentilenglicol o hexilenglicol en combinación con propilenglicol, la concentración de tales dioles puede ser de desde el 1% p/p hasta el 20% p/p (particularmente desde el 5% p/p hasta el 20% p/p) . 30

Tal como resulta evidente a partir de los ejemplos del presente documento, la incorporación de propilenglicol es muy importante para obtener el efecto deseado, y no sólo la incorporación de propilenglicol en la emulsión, sino también la concentración de propilenglicol, o bien expresada como la concentración en la emulsión total, o bien, de manera más específica, expresada como una razón en peso entre propilenglicol y agua. Cuando una emulsión de aceite en 35 agua de la invención se aplica a la piel, el agua en la composición se ve sometida a evaporación. Por tanto, no sólo la razón en peso entre propilenglicol y agua en la composición puede ser importante, sino también la razón entre propilenglicol y mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma puede tener un impacto sobre... [Seguir leyendo]

1. Emulsión de aceite en agua que comprende mometasona o furoato de mometasona y propilenglicol, y la concentración de propilenglicol es de desde el 20 hasta el 45% p/p, en la que una parte de la mometasona o el furoato de mometasona está presente en forma no disuelta. 5

2. Emulsión de aceite en agua según la reivindicación 1, en la que la razón en peso entre el propilenglicol y el agua contenida en la emulsión de aceite en agua es de desde 1:1 hasta 1:3.

3. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mometasona o 10 el furoato de mometasona es el único principio terapéuticamente activo.

4. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mometasona o el furoato de mometasona está presente en la emulsión en forma micronizada.

5. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el aceite es un aceite vegetal.

6. Emulsión de aceite en agua según la reivindicación 5, en la que el aceite vegetal es aceite de coco, aceite de oliva, aceite de girasol y/o aceite de canola. 20

7. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en la que la concentración del aceite en la emulsión o/w es de desde aproximadamente el 3 hasta el 30% p/p.

8. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además 25 uno o más agentes emulsionantes.

9. Emulsión de aceite en agua según la reivindicación 8, en la que el uno o más agentes emulsionantes se seleccionan del grupo que consiste en ésteres alquílicos de glicerol, ésteres alquílicos de macrogol, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol, ácidos grasos, ésteres de polioxietileno-sorbitano, alquil éteres de 30 polioxietileno, galactolípidos.

10. Emulsión de aceite en agua según las reivindicaciones 8 a 9, en la que el uno o más agentes emulsionantes son monoestearato de glicero.

4. 55, estearato de macrogol o ácido esteárico.

11. Emulsión de aceite en agua según las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente de aumento de la viscosidad.

12. Emulsión de aceite en agua según la reivindicación 11, en la que el uno o más agentes de aumento de la viscosidad son alcohol cetoestearílico. 40

13. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene:

el 0, 05-0, 2% p/p de mometasona o furoato de mometasona, 45

e.

2. 45% p/p de propilenglicol,

el 3-30% p/p de un aceite vegetal,

el 1-15% p/p de uno o más agentes emulsionantes, 50

opcionalmente el 0, 1-1% p/p de un agente de ajuste del pH,

opcionalmente el 5-15% p/p de agente de aumento de la viscosidad, 55

hasta el 100% p/p de agua.

14. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene:

el 0, 06-0, 15% p/p de mometasona o furoato de mometasona, 60

e.

2. 40% p/p de propilenglicol,

el 5-15% p/p de un aceite vegetal, 65

el 1-10% p/p de uno o más agentes emulsionantes,

el 0, 1-1% p/p de un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la emulsión a aproximadamente 4-6,

opcionalmente el 5-15% p/p de agente de aumento de la viscosidad, 5

hasta el 100% p/p de agua.

15. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene:

el 0, 1% p/p de mometasona o furoato de mometasona, 10

desde el 20 hasta el 30% p/p de propilenglicol,

desde el 5 hasta el 10% p/p de un aceite vegetal, 15

desde el 5-10% p/p de uno o más agentes emulsionantes,

el 0, 1-1% p/p de un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la emulsión a aproximadamente 4-6,

el 5-10% p/p de agente de aumento de la viscosidad, 20

hasta el 100% p/p de agua.

16. Emulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con la condición de que la emulsión no contenga uno o más conservantes aparte de cualquier efecto conservante relacionado con el 25 propilenglicol.

17. Emulsión de aceite en agua que contiene:

Nombre del componente

Cantidad (mg/g)

Sustancia activa

Furoato de mometasona, micronizado 100% 20 m

99% 15 m

80% 5 m

1, 0

Excipientes

Aceite de coco

Ácido esteárico

Estearato de macrogol

Monoestearato de glicero.

4. 55

Alcohol cetoestearílico

Propilenglicol

250

Citrato de sodio

2, 7

Ácido cítrico monohidratado

2, 5

Agua, purificada

Hasta 1 g

en la que una parte del furoato de mometasona está presente en forma no disuelta.