Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la hipotensión mediada neuralmente.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso en el tratamiento de hipotensiónmediada neuralmente en un paciente.

Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la hipotensión mediada neuralmente.

Campo de la invención La presente memoria descriptiva se refiere a droxidopa, en solitario o junto con uno o más componentes adicionales, para su uso en el tratamiento de la hipotensión mediada neuralmente.

Antecedentes La droxidopa es un precursor aminoacídico sintético conocido de la norepinefrina que se convierte directamente en norepinefrina a través de la acción de la dopa descarboxilasa (DDC) . La droxidopa se usa generalmente para tratar la hipotensión ortostática (HO) , como se indica por Mathias y col. (2001) Clin. Auton. Res. 11: 235-242 y Goldstein 15 (2006) Cardiovascular Drug Review 24: 189 – 203, y puede clasificarse como un agente antiparkinsoniano; sin embargo, se han observado múltiples actividades farmacológicas con droxidopa, incluyendo las siguientes: (1) se convierte directamente en 1-norepinefrina por la acción de la descarboxilasa de L-aminoácido aromático que se distribuye ampliamente en un cuerpo vivo y, por lo tanto, tiene el efecto de reconstituir la norepinefrina; (2) tiene permeabilidad limitada a través de la barrera hematoencefálica en el cerebro; (3) recupera específicamente las 20 funciones nerviosas activadas por la norepinefrina que han disminuido en el sistema nervioso central y periférico; y

(4) muestra diversas acciones, como la norepinefrina, a través de los receptores de adrenalina en diversos tejidos. Kawabata y col. (1994) Br. J. Pharmacol. 111: 503 – 508 indican adicionalmente que la droxidopa muestra actividad antinociceptiva a través de los α-adrenoreceptores centrales en el ratón.

La hipotensión mediada neuralmente (HMN) puede vincularse a la fibromialgia y al síndrome de fatiga crónica. Sin embargo, en muchas personas, la HMN es una afección "independiente" (es decir, está presente sin comorbilidades) . La HMN también se conoce por las expresiones "el reflejo desmayo", síncope neurocardiogénico, síncope vasodepresor, el reflejo vasovagal, y disfunción autonómica, y las afecciones surgen de una interacción refleja anormal entre el corazón y el cerebro, ambos, por lo general, son estructuralmente normales. Esta falta de comunicación típicamente da como resultado un fallo para mantener el aumento adecuado del ritmo cardiaco y conduce a vértigo y desmayos después de permanecer de pie durante períodos prolongados. Aunque no es raro que aparezcan fluctuaciones en la presión arterial durante periodos prolongados de pie, el cuerpo típicamente compensa tales fluctuaciones aumentando el ritmo cardíaco apropiadamente. Sin embargo, para personas con HMN, en lugar de aumentar, el ritmo cardiaco puede permanecer constante, o realmente caer, lo que impide que se distribuya la cantidad necesaria de sangre por el cuerpo, y particularmente hasta el cerebro.

Las personas susceptibles a HMN pueden experimentar la afección en una diversidad de situaciones. Por ejemplo, la HMN puede aparecer en los siguientes escenarios: después de períodos prolongados de postura vertical tranquila (tal como esperar en una fila, de pie en una ducha, o incluso al permanecer sentado durante largos períodos) ; 40 después de estar en un ambiente cálido (tal como en un clima caluroso de verano, una sala llena de gente con calor,

o un baño o una ducha de agua caliente) ; inmediatamente después de hacer ejercicio; y después de acontecimientos emocionalmente estresantes (tal como ver sangre o escenas sangrientas, estar asustado, o estar ansioso) . Algunas personas también experimentan síntomas poco después de comer, cuando el flujo sanguíneo se ha desplazado a la circulación intestinal durante el proceso de la digestión. Todos los seres humanos son 45 susceptibles a la activación del reflejo vasovagal que da como resultado una disminución de la presión arterial (HMN) ; sin embargo, la susceptibilidad de cada persona se ve afectada por su constitución genética, factores dietéticos, constitución psicológica y desencadenantes agudos, tales como infección y alergia. Por lo tanto, no todos los seres humanos padecen HMN. Más bien, el problema clínico de la HMN se produce cuando hay una activación suficientemente temprana de este reflejo para causar síntomas.

La hipotensión mediada neuralmente se trata típicamente con una combinación de mayor consumo de sal y agua junto con fármacos que regulan la presión arterial. Algunos medicamentos funcionan permitiendo a los riñones retener el sodio y otros bloquean la respuesta del cuerpo a la adrenalina, lo que puede activar la anormalidad en la presión arterial. Los tratamientos conocidos para la HMN generalmente requieren persistencia, compromiso y la 55 voluntad de probar varios fármacos y combinaciones posibles durante un período prolongado de tiempo. El tratamiento a menudo requiere el seguimiento cuidadoso a cargo de un médico ya que existe el riesgo de graves efectos secundarios con algunos de los tratamientos conocidos, tales como presión arterial elevada, aumento de los niveles de sodio, niveles de potasio bajos, o depresión. Los ejemplos de fármacos que se han usado para tratar pacientes con HMN incluyen fludrocortisona, betabloqueantes, disopiramida, fluoxetina, sertralina, efedrina, pseudoefedrina, teofilina, metilfenidato y midodrina. Todos estos fármacos pueden causar efectos secundarios indeseables y pueden no ser eficaces para tratar suficientemente la HMN. Por lo tanto, sigue habiendo la necesidad el estado del artede un tratamiento farmacológico eficaz de la HMN en el estado del arte.

Resumen de la invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa en solitario o junto con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales para su uso en el tratamiento de la hipotensión mediada neuralmente de acuerdo con las reivindicaciones 1 – 16.

En una realización, la invención comprende administrar a un sujeto que padece hipotensión mediada neuralmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa.

En ciertas realizaciones, el tratamiento puede indicarse en un sujeto que padece hipotensión mediada neuralmente y

que muestra un síntoma conocido como indicativo de la hipotensión mediada neuralmente, tal como vértigo, desmayos, aturdimiento, fatiga, dolores musculares, cefaleas, confusión o náuseas. En tales realizaciones, el procedimiento de tratamiento puede comprender reducir o eliminar el síntoma.

En otras realizaciones, el tratamiento puede indicarse en un sujeto que padece hipotensión mediada neuralmente y

se sabe que ha mostrado previamente un síntoma conocido como indicativo de la hipotensión mediada neuralmente, tal como vértigo, desmayos, aturdimiento, fatiga, dolores musculares, cefaleas, confusión o náuseas. En tales realizaciones, el procedimiento de tratamiento puede comprender evitar la reaparición del síntoma.

En ciertas realizaciones, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales comprenden compuestos útiles para el tratamiento o prevención de síntomas relacionados con la hipotensión mediada neuralmente. Por ejemplo, dichos compuestos farmacéuticamente activos adicionales pueden comprender antidepresivos (tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, e inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina) , corticosteroides, betabloqueantes, antagonistas del receptor de la serotonina, agonistas del receptor de la serotonina, agentes antiarrítmicos, efedrina, pseudoefedrina, teofilina, metilfenidato o midodrina. En realizaciones específicas, la invención se refiere a una composición que comprende droxidopa junto con uno o más antidepresivos, tales como fluoxotina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, trazodona, venlafaxina, duloxetina, milnacipran, nefopam, bupropión, y combinaciones de los mismos.

La invención también comprende administrar droxidopa junto con uno o más agentes activos adicionales que tienen una actividad complementaria a la actividad de la droxidopa. En una realización particular, la invención comprende administrar una composición farmacéutica que comprende droxidopa y uno o más compuestos inhibidores de la DOPA descarboxilasa. Preferiblemente, los compuestos inhibidores de la DOPA descarboxilasa se seleccionan entre el grupo que consiste en benserazida y carbidopa.

En una realización más, la invención comprende administrar una composición farmacéutica que comprende droxidopa y uno o más compuestos inhibidores... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso en el tratamiento de hipotensión mediada neuralmente en un paciente. 5

2. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el paciente que padece hipotensión mediada neuralmente muestra un síntoma seleccionado entre el grupo que consiste en vértigo, desmayos, aturdimiento, fatiga, dolores musculares, cefaleas, confusión y náuseas, y en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir o eliminar el síntoma.

3. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el paciente que padece hipotensión mediada neuralmente ha mostrado previamente un síntoma seleccionado entre el grupo que consiste en vértigo, desmayos, aturdimiento, fatiga, dolores musculares, cefaleas, confusión y náuseas, y en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir la reaparición del síntoma.

4. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir o eliminar la aparición de un episodio de vértigo o desmayos relacionado con la hipotensión mediada neuralmente.

5. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el vértigo o los desmayos relacionados con la hipotensión mediada neuralmente se reducen de tal forma que un episodio de vértigo o desmayos se reduce a menos de una vez por día.

6. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el vértigo o los desmayos relacionados con la hipotensión mediada neuralmente se reducen de tal forma que un episodio de vértigo o desmayos se reduce a menos de una vez por semana.

7. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente de tal forma que el paciente pueda realizar actividades cotidianas sin mostrar ningún síntoma de la hipotensión mediada neuralmente durante un periodo de al menos una semana.

8. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente administrar uno o más agentes activos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la DOPA descarboxilasa, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, inhibidores de la colinesterasa, antidepresivos, corticosteroides, betabloqueantes, antagonistas del receptor de la serotonina, agonistas del receptor de la serotonina, agentes antiarrítmicos, efedrina, pseudoefedrina, teofilina, metilfenidato, midodrina, y combinaciones de los mismos.

9. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más compuestos inhibidores de la DOPA descarboxilasa seleccionados entre el grupo que consiste en benserazida, carbidopa, difluorometildopa, αmetildopa, y combinaciones de los mismos.

10. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa seleccionados entre el grupo que consiste en entacapona, tolcapona, nitecapona, y combinaciones de las mismas.

11. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en 50 la que uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más inhibidores de la colinesterasa seleccionados entre el grupo que consiste en piridostigmina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenonio, edrofonio, demarcario, tiafisovenina, fenserina, cimserina, y combinaciones de los mismos.

12. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más inhibidores de la monoamina oxidasa seleccionados entre el grupo que consiste en isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, lazabemida, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, harmala, brofaromina, benmoxina, 5-Metoxi-N, Ndimetiltriptamina, 5-metoxi-α-metiltriptamina, y combinaciones de los mismos.

13. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más antidepresivos seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina, y combinaciones de los mismos.

14. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que los antidepresivos se seleccionan entre el grupo que consiste en fluoxetina, paroxetina, citalopram,

escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, nortriptilina, desipramina, trazodona, venlafaxina, duloxetina, milnacipran, nefopam, bupropión, y combinaciones de los mismos.

15. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más agentes activos adicionales se formulan en la misma composición farmacéutica con droxidopa. 15

16. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más agentes activos adicionales se administran en una composición farmacéutica separada de la droxidopa.