Dispositivos médicos implantables y revestimientos para los mismos comprendiendo copolímeros bloque y copolímeros de polietilenglicol y un poli(láctido-glicoido).

Un dispositivo médico implantable comprendiendo:

un cuerpo de dispositivo;

un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte de la superficie exterior del cuerpo de dispositivo, almenos una capa del revestimiento comprendiendo:

un polímero seleccionado de un grupo que consiste en un copolímero de bloque A-B semicristalino, y uncopolímero de bloque A-B-A semicristalino:

donde B es un bloque de polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de 1000 a 30000Daltons, y A está formado a partir de monómeros que comprenden glicólido; y uno o más monómerosseleccionados del grupo que consiste en L-láctido, D-láctido, meso-láctido, y combinaciones de losmismos;

donde la concentración molar de etilenglicol en el polímero es de entre 1% y 20% y la concentración molarde la suma de L-láctido, D-láctido, y meso-láctido en el bloque A es entre 70% y 95%; y

donde el peso molecular promedio en peso del polímero no es menor a 50.0000 Daltons y no es mayor a1.000.000 Daltons;y

un medicamento;

en el que la relación en peso de medicamento a polímero es menor a 1; y

donde cualquiera de entre el peso molecular promedio del bloque poli(etilenglicol), la concentración molardel etilenglicol, y la concentración molar de la suma de L-láctido, D-láctido, y meso-láctido en el bloque Avaría como mucho un ±15%.

Dispositivos médicos implantables y revestimientos para los mismos comprendiendo copolímeros bloque y copolímeros de polietilenglicol y un poli (láctido-glicolido)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención hace referencia a los campos de química orgánica, química de polímero, materiales científicos y de dispositivos médicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El siguiente debate tiene la única intención de servir como información de base para asistir en el entendimiento de la presente invención; nada en esta sección pretende, ni se ha elaborado para, servir como técnica anterior a esta invención.

Hasta mediados de la década de 1980, el tratamiento aceptado para la aterosclerosis, es decir, el estrechamiento de la/s arteria/s coronaria/s, era la cirugía de derivación coronaria. Pese a que era efectiva y evolucionó hasta alcanzar un nivel relativamente alto de seguridad para un procedimiento invasivo de este tipo, la cirugía invasiva todavía supone complicaciones potencialmente graves y, en el mejor de los casos, un periodo de recuperación largo.

Con la llegada de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) en 1977, la escena cambió dramáticamente. Utilizando técnicas de catéter originalmente desarrolladas para la exploración del corazón, se utilizaron balones inflables para volver a abrir las regiones bloqueadas de las arterias. El procedimiento era relativamente no invasivo, tardaba muy poco en comparación con la cirugía invasiva y el tiempo de recuperación era mínimo. Sin embargo, la PTCA conllevaba otro problema, la retracción elástica de la pared arterial estirada que podría deshacer lo que se había conseguido y, además, la PTCA tampoco conseguía mejorar de manera satisfactoria otro problema, la reestenosis, la re-obstrucción de la arteria tratada.

La siguiente mejora, adelantada a mediados de la década de 1980, fue el uso de un stent para sujetar las paredes del vaso sanguíneo abiertas tras una PTCA. Esto puso fin a todos los efectos de la retracción elástica pero no resolvió por completo el problema de la reestenosis. Es decir, antes de la introducción de stents, la reestenosis afectaba al 30 - 50% de los pacientes que se sometían a una PTCA. El uso de stents redujo este número al 15 - 30%, lo que supuso una gran mejora pero todavía mayor de lo deseable.

En 2003, se introdujo el stent de elución de medicamentos (DES) . Los medicamentos empleados inicialmente con el DES eran compuestos citostáticos, compuestos que restringían la proliferación de células que contribuían a la reestenosis. Como resultado, la reestenosis se redujo aproximadamente un 5 - 7%, un número relativamente aceptable. Hoy en día, el DES es la propuesta estándar de la industria para el tratamiento de la aterosclerosis y está ganando apoyo rápidamente para el tratamiento de estenosis de los vasos sanguíneos diferentes a las arterias coronarias, como la angioplastia periférica de la arteria femoral.

Uno de los problemas principales con los DES consiste en controlar la velocidad de liberación del

medicamento desde el revestimiento. Si el volumen de medicamento se libera poco antes de la implantación, conocido en la técnica como "liberación de ráfaga", la intención de proporcionar un suministro prolongado fracasa. Además, la liberación de ráfaga puede resultar en concentraciones locales de medicamento que son tóxicas. Por otra parte, las velocidades de liberación de medicamento que son demasiado lentas pueden no proporcionar una concentración local lo suficientemente alta como para obtener el efecto terapéutico intencionado. El control de la liberación del medicamento debe equilibrarse manteniendo una integridad mecánica aceptable del revestimiento, particularmente tras la esterilización.

EP 1932551 publica un dispositivo implantable con un revestimiento elaborado con polímero comprendiendo poliácido láctico o copolímeros de bloque del mismo, incluyendo copolímeros de dibloque o tribloque con al menos una fracción biocompatible incluyendo polietilenglicol o glicólido.

EP 1891993 publica un implante elaborado con un material metálico bio corrosivo, el implante comprendiendo un revestimiento o un relleno de cavidad comprendiendo un copolímero de dibloque o tribloque elaborado con (i) un bloque poli (D, L-láctido-co-glicólido) y (ii) un bloque polietilenglicol así como un método para su preparación.

WO 2008/121508 publica un dispositivo médico implantable comprendiendo un elemento estructural 50 fabricado a partir de un material polimérico, que incluye un copolímero de bloque con un bloque de fase continua 2

que no es miscible con un bloque de fase discreta, donde el copolímero de bloque puede comprender un copolímero dibloque o tribloque.

US 2004/106987 publica un dispositivo médico comprendiendo (a) un agente terapéutico que contiene una capa; y (b) una capa de cobertura polimérica sobre la capa de agente terapéutico, que comprende uno o 5 más polímeros seleccionados entre (i) un copolímero de bloque comprendiendo al menos dos bloques poliméricos A y B, donde A es un bloque de poliolefina y donde B es un bloque aromático de vinilo, (ii) un polímero o copolímero de ácido láctico, (iii) un polímero o copolímero de ácido glicólico, y (iv) un polímero o copolímero basado en la tirosina. También publica un dispositivo médico que comprende (a) una capa polimérica comprendiendo un componente extraíble así como (i) un copolímero de bloque comprendiendo al menos dos bloques poliméricos A y B, donde A es un bloque de poliolefina y B es un bloque aromático de vinilo y/o (ii) un polímero o copolímero basado en tirosina; y (b) un agente terapéutico de alto peso molecular dispuesto por debajo o dentro de la capa polimérica.

Se necesitan revestimientos para DES que controlen la liberación de fármaco y que presenten buenas propiedades mecánicas. La presente invención proporciona dichos revestimientos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a dispositivos médicos implantables y revestimientos de los mismos y métodos de tratamiento utilizando dichos dispositivos.

Así, en un aspecto la presente invención es un dispositivo médico implantable que comprende:

un cuerpo de dispositivo;

un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte de la superficie exterior del cuerpo de dispositivo, el revestimiento comprendiendo;

un polímero seleccionado de un grupo que consiste en un copolímero de bloque A-B semicristalino, y un copolímero de bloque A-B-A semicristalino:

donde B es un bloque polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de 1000 a 30000 Daltons, 25 y

A se forma a partir de monómeros que comprenden glicólido; y uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en L-láctido, D-láctido, meso-láctido, y combinaciones de los mismos;

donde la concentración molar del etilenglicol en el polímero es del 1% al 20% y la concentración molar de la suma de L-láctido, D-láctido, y meso-láctido en el bloque A es de un 70% a un 95%; y

donde el peso molecular promedio en peso del polímero no es menor a 50.0000 Daltons y no es mayor a 1.000.000 Daltons; y un medicamento, y donde la relación en peso de medicamento a polímero es menor a 1, según se menciona en la reivindicación 1.

En un aspecto de la presente invención, el bloque B del copolímero de bloque A-B o el copolímero de bloque A-B-A tiene un peso molecular promedio en peso de 1000 a 20000 Daltons.

En un aspecto de la presente invención, el bloque B del copolímero de bloque A-B o el copolímero de bloque A-B-A tiene un peso molecular promedio en peso de 1000 a 10000 Daltons.

En un aspecto de la presente invención, la concentración molar del etilenglicol es de 1% a 10% en el copolímero de bloque A-B o el copolímero de bloque A-B-A.

En un aspecto de la presente invención, la concentración molar de la suma de L-láctido, D-láctido, y 40 meso-láctido en el bloque A es del 80% al 95%.

En un aspecto de la presente invención, la concentración molar de la suma de L-láctido, D-láctido, y meso-láctido en el bloque A es del 82% al 95%.

En un aspecto de la presente invención, el dispositivo es un stent.

En un aspecto de la presente invención, el stent es biodegradable, reabsorbible, o una combinación de los 45 mismos.

En un aspecto de la presente invención, el cuerpo de stent comprende poli (L-láctido) .

En un aspecto de la presente invención, el medicamento se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, 17-beta-estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo médico implantable comprendiendo:

un cuerpo de dispositivo;

un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte de la superficie exterior del cuerpo de dispositivo, al menos una capa del revestimiento comprendiendo:

un polímero seleccionado de un grupo que consiste en un copolímero de bloque A-B semicristalino, y un copolímero de bloque A-B-A semicristalino:

donde B es un bloque de polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de 1000 a 30000

Daltons, y A está formado a partir de monómeros que comprenden glicólido; y uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en L-láctido, D-láctido, meso-láctido, y combinaciones de los mismos;

donde la concentración molar de etilenglicol en el polímero es de entre 1% y 20% y la concentración molar de la suma de L-láctido, D-láctido, y meso-láctido en el bloque A es entre 70% y 95%; y

donde el peso molecular promedio en peso del polímero no es menor a 50.0000 Daltons y no es mayor a 1.000.000 Daltons; y un medicamento; en el que la relación en peso de medicamento a polímero es menor a 1; y

donde cualquiera de entre el peso molecular promedio del bloque poli (etilenglicol) , la concentración molar del etilenglicol, y la concentración molar de la suma de L-láctido, D-láctido, y meso-láctido en el bloque A varía como mucho un ±15%.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el bloque B del copolímero bloque A-B o del copolímero bloque A-B-A tiene un peso molecular promedio en peso de 1000 a 20000 Daltons.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la concentración molar del etilenglicol es del 1% al 10% en el copolímero bloque A-B o en el copolímero bloque A-B-A.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la concentración molar de la suma L-láctido, D-láctido, y mesoláctido en el bloque A es entre el 82% y el 95%.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el dispositivo es un stent.

6. El dispositivo de la reivindicación 5, donde el stent es biodegradable, reabsorbible, o una combinación de los mismos.

7. El dispositivo de la reivindicación 6, donde el cuerpo de stent comprende un poli (L-láctido) .

8. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el medicamento se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, 17-beta-estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasa, miméticos de 35 superóxido dismutasa, 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO) , rapamicina (sirolimus) , Biolimus A9, deforolimus, AP23572, tacrolimus, temsirolimus, pimecrolimus, novolimus, zotarolimus (ABT578) .

4. O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) .

4. O- (3-hidroxipropilo) .

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi] etilrapamicina.

4. O-tetrazolilrapamicina.

4. epi- (N1-tetrazolil) -rapamicina, dexametasona, acetato de dexametasona, derivados de dexametasona, y-hiridun, clobetasol, pimecrolimus, mesilato de imatinib,

midostaurina, fenofibrato, y cualquier combinación de los mismos.

9. El dispositivo de la reivindicación 8, en el que se selecciona el medicamento del grupo que consiste en rapamicina (sirolimus) , Biolimus A9, deforolimus, AP23572, tacrolimus, temsirolimus, pimecrolimus, novolimus, zotarolimus (ABT-578) .

4. O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) .

4. O- (3-hidroxipropilo) .

4. O-[2- (2hidroxi) etoxi] etil-rapamicina.

4. O-tetrazolilrapamicina.

4. epi- (N1-tetrazolil) -rapamicina, dexametasona, acetato

de dexametasona, derivados de dexametasona, y cualquier combinación de los mismos.

10. El dispositivo de la reivindicación 9, donde el medicamento es everolimus, zotarolimus, o una combinación de los mismos.

11. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el polímero es un bloque copolímero A-B-A.

12. El dispositivo de la reivindicación 11, donde el polímero se selecciona de un grupo que consiste en un polímero con 85% mol de L-láctido, D-láctido, o una combinación de los mismos en el bloque A donde el L-láctido y/o D-láctido se encuentran entre los monómeros utilizados para formar el bloque A, y aproximadamente 1% mol de etilenglicol en el polímero donde el bloque B es polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de 6000, un polímero con aproximadamente 85% mol de L-láctido, D-láctido, o una combinación de los mismos en el bloque A donde el L-láctido y/o D-láctido se encuentran entre los monómeros utilizados para formar el bloque A, y aproximadamente 4% mol de etilenglicol en el polímero donde el bloque B es polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 6000, y un polímero con aproximadamente 85% mol de Lláctido, D-láctido, o una combinación de los mismos en el bloque A donde el L-láctido y/o D-láctido se encuentran entre los monómeros utilizados para formar el bloque A, y aproximadamente 5% mol de etilenglicol en el

polímero, donde el bloque B es polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 5000.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la relación en peso de medicamento a polímero es 0, 75 o menor a 0, 75, o 0, 5 o menor a 0, 5, donde la relación en peso de medicamento a polímero varía como mucho en ±15%.

14. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el dispositivo presenta una liberación acumulada de medicamento a las 24 horas no superior al 60%, o una liberación acumulada de medicamento a las 72 horas no superior al 90%, o una liberación acumulada de medicamento a las 72 horas no superior al 75%.

15. Un dispositivo implantable según se define en la reivindicación 1 para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en reestenosis, aterosclerosis, trombosis,

hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica (para injertos de vena y artificiales) , obstrucción del conducto biliar, obstrucción uretral, obstrucción tumoral, arteriopatía coronaria (CAD) , vasculopatía periférica (PVD) , y combinaciones de las mismas.