Un dispositivo médico, que comprende un polímero de elución de óxido nítrico (NO) configurado para la elución de óxido nítrico (NO) desde el mismo,

tras el contacto entre un donador de protones y dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), donde dicho dispositivo está adaptado para aplicarse en un área diana sobre la que se desea la exposición de óxido nítrico (NO), y donde dicho dispositivo se elige entre un parche, pomada, cinta, media, preservativo o lámina; caracterizado por que dicho dispositivo está provisto de un donador de protones configurado para dicho contacto, y que está microencapsulado en microcápsulas, y donde dichas microcápsulas, en las que está contenido dicho donador de protones, se disponen para liberar, al menos, una parte de dicho donador de protones después de la rotura de dichas microcápsulas y dichas microcápsulas están dispuestas de manera que dicho donador de protones, cuando se libera después de dicha rotura, entra en contacto, al menos parcialmente, con dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), de manera que se inicia la elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), con lo que dicha elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) durante el uso de dicho dispositivo se proporciona sobre dicha área diana

Campo de la Invención

Esta invención se refiere, en general, al campo de los dispositivos que

comprenden polímeros de elución de óxido nítrico (NO), que implican el uso de un

líquido unido, para facilitar e iniciar la elución de NO desde los mismos. Más

particularmente, la invención se refiere a dispositivos fabricados de dicho polímero

de elución de NO con líquido unido, y a un procedimiento para fabricar dicho

dispositivo.

Antecedentes de la Invención [0002] El óxido nítrico (NO) es una molécula altamente reactiva que está implicada en muchas funciones celulares. De hecho, el óxido nítrico desempeña un papel crucial en el sistema inmune, y se utiliza como una molécula efectora por los macrófagos para protegerse a sí mismos frente a numerosos patógenos, tales como hongos, virus, bacterias etc., y una invasión microbiana general. Esta mejora de la curación está provocada parcialmente porque el NO inhibe la activación o agregación de las plaquetas sanguíneas y también porque el NO provoca una reducción de los procedimientos inflamatorios en el sitio de un implante. [0003] Se sabe también que el NO tiene un efecto anti-patogénico, especialmente anti-viral y, adicionalmente, el NO tiene un efecto anti-canceroso, puesto que es citotóxico y citostático en concentraciones terapéuticas, es decir, tiene entre otros efectos, efectos tumoricidas y bactericidas. El NO tiene, por ejemplo, efectos citotóxicos sobre células malignas hematológicas humanas de pacientes con leucemia o linfoma, con lo que el NO puede usarse como un agente quimioterapéutico para tratar dichos trastornos hematológicos, incluso cuando las células se han hecho resistentes a los fármacos anti-cancerosos convencionales. [0004] Sin embargo, debido a la corta semi-vida del NO, hasta ahora ha sido muy difícil tratar infecciones víricas, por bacterias, virus, hongos o levaduras con NO. Esto es porque el NO es realmente tóxico en altas concentraciones y tiene efectos negativos cuando se aplica en cantidades demasiado grandes al cuerpo. [0005] El NO realmente también es vasodilatador, y cantidades demasiado grandes de NO introducidas en el cuerpo provocarán un colapso completo del sistema circulatorio. Por otro lado, el NO tiene una semi-vida muy corta, de fracciones de segundo hasta unos pocos segundos, una vez que se libera. Por lo tanto, las limitaciones de administración debidas a la corta semi-vida y toxicidad del NO han sido factores limitantes en el uso de NO en el campo del tratamiento antipatogénico, anti-canceroso y similares. [0006] En años recientes la investigación se ha dirigido a polímeros con la capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando entran en contacto con el agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, polialquileniminas, tales como L-PEI (Polietilenimina Lineal) y B-PEI (Polietilenimina Ramificada), polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles. [0007] En el documento US-5.770.645 se dan otros ejemplos de polímeros de elución de NO, donde se describen polímeros derivatizados con al menos un grupo -NOx por 1200 unidades de masa atómica del polímero, siendo X uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente de nitrosilación, en condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. [0008] Akron University ha desarrollado una molécula de L-PEI de elución de NO que puede estar nano-hilada sobre la superficie de dispositivos médicos que se van a implantar permanentemente en el cuerpo, tales como injertos implantados, que muestra una mejora significativa del procedimiento de curación y una reducción de la inflamación cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con el documento US-6.737.447, un recubrimiento para dispositivos médicos proporciona el suministro de óxido nítrico usando nanofibras de poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal. La poli(etilenimina) diazeniodiolato lineal libera óxido nítrico (NO) de una manera controlada a los tejidos y órganos para ayudar en el procedimiento de curación y evitar lesiones en los tejidos con riesgo de lesión. Las nanofibras electro-hiladas de poli(etilenimina) diazeniodiolato lineal suministran niveles terapéuticos de NO a los tejidos que rodean un dispositivo médico, mientras que minimizan la alteración de las propiedades del dispositivo. Un recubrimiento con nanofibras, debido al pequeño tamaño y la gran área superficial por masa unitaria de las nanofibras, proporciona un área superficial mucho mayor por masa unitaria, mientras que minimiza los cambios en otras propiedades del dispositivo. [0009] Cuando se usan polímeros de elución de NO, de acuerdo con lo anterior, en aplicaciones médicas, dichos polímeros necesitan la presencia de agua para iniciar y facilitar la elución de NO. El presente inventor ha demostrado anteriormente que una manera para obtener agua o humedad durante dicho uso es poner una bolsa de agua o esponja en las proximidades de dicho polímero de elución de NO. Esta bolsa de agua o esponja se rompe después para poner el polímero en contacto con el agua. Puede usarse también el sudor secretado por la piel por debajo de la aplicación médica, o aplicar agua sobre la aplicación médica después de que dicha aplicación médica se haya puesto sobre el área a tratar. [0010] Sin embargo, incluso aunque la idea es genial, el uso de una bolsa de agua

o esponja presenta algunas desventajas. Las bolsas de agua tienen que ser delicadas, para facilitar la rotura por la persona que usa el dispositivo médico. Esta delicadez agrava el transporte y logística de dichos dispositivos médicos en algún grado. También, la bolsa de agua o esponja es algo voluminosa, lo que afecta a la logística y efectividad de uso. El uso del sudor secretado presenta el problema de que no todas las personas sudan suficientemente para obtener una elución adecuada de NO en el área a tratar. Es un hecho bien conocido que algunas personas sudan más que otras. El humedecimiento a través del sudor tampoco es una manera eficaz respecto al tiempo de obtener suficiente agua y/o humedad, puesto que una secreción suficiente de sudor puede tardar tiempo en obtenerse. [0011] El documento US-A-5 519 020 se refiere a polímeros de liberación de NO encapsulados, que comprenden una fuente de protones. [0012] Por lo tanto, un dispositivo mejorado, o más ventajoso, que comprenda un polímero de elución de NO, que implique el uso de un líquido unido, tal como agua,

o un líquido que contiene agua, para facilitar e iniciar la elución de NO, es necesario en la técnica. Se desea que dicho líquido esté unido en dicho dispositivo de tal manera que se eliminen los problemas mencionados anteriormente con respecto a la técnica anterior, lo cual sería ventajoso.

Descripción Resumida de la Invención [0013] Por consiguiente, la presente invención preferiblemente busca mitigar, aliviar

o eliminar una o más de las deficiencias y desventajas identificadas anteriormente en la técnica, individualmente o en cualquier combinación, y resuelve, entre otros, al menos uno de los problemas mencionados anteriormente, proporcionando un dispositivo, y un método de fabricación del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones de patente adjuntas. [0014] Sorprendentemente, el presente inventor ha descubierto que es posible combinar un polímero de elución de NO y la microencapsulación de un líquido, tal como agua o un líquido que contiene agua.

Hasta este punto nadie ha desarrollado un dispositivo que comprende un polímero de elución de NO y agua, o un líquido que contiene agua, microencapsulado. [0016] En el área de la microencapsulación del líquido, dos métodos, cápsulas de urea formaldehído y gelatina, se usan ampliamente, aunque otras técnicas están disponibles también, técnicas que conoce bien el experto en la materia. Las microcápsulas en este campo técnico pueden ser tan pequeñas como aproximadamente 8 micrómetros y tan grandes como 2 milímetros. Pueden contener un contenido de líquido de hasta aproximadamente el 85%. En este tipo de microcápsulas, el líquido se libera mediante la ruptura física de la carcasa de la microcápsula por presión, fuerzas de cizalla o calor. [0017] De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo que comprende un polímero de elución de NO y agua, o un líquido que contiene agua, microencapsulado, dispositivo que puede configurarse para su uso como un dispositivo médico. [0018] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación para dicho dispositivo, en el que el procedimiento comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas de...

1. Un dispositivo médico, que comprende un polímero de elución de óxido nítrico (NO) configurado para la elución de óxido nítrico (NO) desde el mismo, tras el contacto entre un donador de protones y dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), donde dicho dispositivo está adaptado para aplicarse en un área diana sobre la que se desea la exposición de óxido nítrico (NO), y donde dicho dispositivo se elige entre un parche, pomada, cinta, media, preservativo o lámina;

caracterizado por que

dicho dispositivo está provisto de un donador de protones configurado para dicho contacto, y que está microencapsulado en microcápsulas, y donde dichas microcápsulas, en las que está contenido dicho donador de protones, se disponen para liberar, al menos, una parte de dicho donador de protones después de la rotura de dichas microcápsulas y dichas microcápsulas están dispuestas de manera que dicho donador de protones, cuando se libera después de dicha rotura, entra en contacto, al menos parcialmente, con dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), de manera que se inicia la elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), con lo que dicha elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) durante el uso de dicho dispositivo se proporciona sobre dicha área diana.

2. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) comprende grupos diazeniodiolato, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de éstos.

3. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) es L-PEI (polietilenimina lineal), cargada con óxido nítrico (NO) a través de dichos grupos diazeniodiolato, grupos Snitrosilados o grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de éstos.

4. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicho polímero de elución de óxido nítrico se selecciona entre el grupo que comprende amino celulosa, amino dextranos, quitosano, quitosano aminado,

polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(butanodiol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptido, Carboxi Metil Celulosa (CMC), poliestireno, poli(cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualquier combinación de éstos, y estos polímeros mencionados se injertan en una estructura básica inerte, tal como una estructura básica de polisacárido o estructura básica celulósica.

5. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho donador de protones se selecciona entre el grupo que comprende agua, sangre, linfa, bilis, metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos y aminoácidos, o cualquier combinación de éstos.

6. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho donador de protones microencapsulado está microencapsulado en microcápsulas de formaldehído y gelatina.

7. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo comprende una película que comprende dicho donador de protones microencapsulado en dichas microcápsulas, donde dicho polímero de elución de NO está hilado sobre dicha película.

8. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo comprende dicho polímero de elución de NO mezclado con dichas microcápsulas que contienen dicho donador de protones.

9. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho polímero de elución NO, configurado para eluir NO, se proporciona en forma de fibras, nanopartículas y/o microesferas.

10. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero de elución de NO se proporciona en forma de una película, vaina o cinta, que está unida sobre una película, vaina o cinta, que comprende dicho donador de protones, microencapsulado en dichas microcápsulas.

11. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero de elución de NO comprende una amina secundaria en una estructura básica o una amina secundaria como un grupo colgante.

12. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que un ligando positivo está localizado en un átomo de carbono vecino a la amina secundaria.

13. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un agente absorbente.

14. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho agente absorbente se selecciona entre el grupo que comprende poliacrilato, óxido de polietileno, Carboxi Metil Celulosa (CMC), celulosa microcristalina, algodón o almidón, o cualquier combinación de los mismos.

15. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 13, que comprende un catión para estabilizar el polímero de elución de óxido nítrico.

16. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho catión se selecciona entre el grupo que comprende Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+ , Ba2+ y/o Sr2+, o cualquier combinación de los mismos.

17. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha unión se realiza con pegamento.

18. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho pegamento se aplica en un patrón que permite que el donador de protones dentro de las microcápsulas entre en contacto con dicho polímero de elución de NO, después de la rotura de dichas microcápsulas.

19. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo se suministra con un indicador de activación.

20. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho indicador de activación está en forma de un color, fragancia y/o un indicador de sonido.

21. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un lado del dispositivo tiene baja permeabilidad, o sustancialmente ninguna permeabilidad, al óxido nítrico.

22. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el dispositivo está provisto de una membrana, que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo, y otra membrana, que tiene baja permeabilidad, o sustancialmente ninguna permeabilidad, al óxido nítrico, en un segundo lado de dicho dispositivo.

23. Un procedimiento de fabricación para un dispositivo médico de acuerdo con

la reivindicación 1, que comprende: seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas de elución de óxido nítrico (NO), incluyendo nanofibras, nanopartículas o microesferas, microencapsular un donador de protones para formar microcápsulas que contienen dicho donador de protones, aplicar dichas microcápsulas sobre dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), para formar dicho dispositivo.

24. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente seleccionar dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), de manera que esté configurado para eluir una dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO), seleccionar un material de soporte, material de soporte que está configurado para regular y controlar la elución de dicha dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO), incorporar el polímero de elución de NO con dicho material de soporte en un material de elución de óxido nítrico (NO), de manera que dicho material de soporte, durante el uso de dicho dispositivo, regule y controle la elución de dicha dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO), y hacer uso de dicho material de elución de óxido nítrico en una forma adecuada, o como un recubrimiento sobre un soporte, para formar al menos una parte de dicho

dispositivo, de manera que dicho dispositivo esté configurado para exponer un sitio diana terapéutico a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero de elución de NO durante el uso eluye óxido nítrico (NO).

25. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el seleccionar dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas de elución de óxido nítrico (NO), preferiblemente nanofibras, nanopartículas o microesferas.

26. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 24 ó 23, en el que dicha incorporación de dicho polímero de elución de NO con dicho material de soporte comprende integrar dicho polímero de elución de NO en dicho material de soporte, hilar dicho polímero de elución de NO junto con dicho material de soporte o hilar dicho polímero de elución de NO encima de dicho material de soporte, para predefinir las características de elución de óxido nítrico de dicho dispositivo.

27. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente microencapsular dicho donador de protones en dichas microcápsulas, antes de hacer uso de dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO).

28. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha aplicación comprende pegar siguiendo un patrón o hilar el polímero de elución de NO sobre dichas microcápsulas.

29. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende formar las microcápsulas en una primera película, cinta o vaina, formar una segunda película, cinta o vaina que comprende dicho polímero de elución de NO y pegar la primera película, cinta o vaina de microcápsulas a dicha segunda película, cinta o vaina que comprende dicho polímero de elución de NO.

30. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicho pegado comprende un pegado siguiendo un patrón, de manera que se

obtiene un patrón que incluye espacios sin pegamento.

31. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende formar las microcápsulas en una primera película, cinta o vaina, e hilar directamente un material que comprende el polímero de elución de NO sobre la película, cinta o vaina de las microcápsulas, que contiene un donador de protones.

32. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende proporcionar un indicador de activación configurado para indicar cuándo se rompen las microcápsulas, de manera que el polímero de elución de NO está expuesto a dicho donador de protones para eluir el NO.

33. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende proporcionar un agente coloreado dentro de las microcápsulas.

34. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende seleccionar un material para las microcápsulas, o elegir un espesor de pared de dichas microcápsulas, que crea un sonido cuando las microcápsulas se rompen.

35. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende mezclar un material con fragancia en las microcápsulas.

36. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende proporcionar una sustancia que cambia de color cuando entra en contacto con el donador de protones.

37. Un método de activación de la elución de óxido nítrico (NO) desde un dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho dispositivo un polímero de elución de NO configurado para eluir óxido nítrico (NO) desde el mismo, tras el contacto con un donador de protones, que comprende disponer dicho polímero de elución de NO en las proximidades de las

microcápsulas que contienen dicho donador de protones, y liberar dicho donador de protones rompiendo dichas microcápsulas para poner en contacto dicho polímero de elución de NO con dicho donador de protones.

38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en el que dicha ruptura se realiza con presión, cizalla o calor.

39. Un polímero de elución de óxido nítrico (NO) para su uso en un dispositivo o sistema médico, para tratar un órgano del cuerpo de un animal, tal como un ser humano, en el que el dispositivo médico comprende el polímero de elución de óxido nítrico (NO) que está configurado para eluir una dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO) cuando se usa para dicho tratamiento y microcápsulas, que contienen un líquido que contiene un donador de protones, incluyendo agua o un líquido que contiene agua, dispuesto para romperse y poner dicho líquido que contiene un donador de protones en contacto con dicho polímero de elución de NO, y dispuesto para exponer dicho órgano a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero durante el uso eluye óxido nítrico (NO), eluyendo dicha dosis terapéutica de óxido nítrico desde dicho polímero de elución de óxido nítrico a dicho órgano.