DISPOSITIVO Y PROCEDIMIENTO DE LIBERACION SOSTENIDA PARA LA ADMINISTRACION OCULAR DE INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA.

Un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción en o próximo al ojo de un paciente,

donde el dispositivo de administración de fármaco comprende:

(i) un núcleo de fármaco interno que comprende al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica y una matriz polimérica, donde el o los inhibidores de la anhidrasa carbónica se mezclan con la matriz polimérica para inhibir o evitar la descomposición del o de los inhibidores de la anhidrasa carbónica;

(ii) una capa sobre la superficie del núcleo de fármaco interno que es sustancialmente impermeable al pasaje de al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica, que tiene una o más aberturas que permiten la difusión de al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales; y

donde la capa se dispone alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del o de los inhibidores de la anhidrasa carbónica desde el dispositivo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/001719.

Solicitante: PSIVIDA US INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 400 PLEASANT STREET,WATERTOWN MA 02472.

Inventor/es: ASHTON, PAUL, GUO,HONG.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 16 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/382 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. tioxantenos (tiotixeno A61K 31/496).
  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K31/542 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61K9/00M16B
  • A61K9/00M5D
  • A61K9/00Z4
  • A61K9/50H6D
  • A61L27/34 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › Materiales macromoleculares.
  • A61L27/54 A61L 27/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
  • A61L31/10 A61L […] › A61L 31/00 Materiales para otros artículos quirúrgicos. › Materiales macromoleculares.
  • A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.

Clasificación PCT:

  • A61K9/22 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › del tipo de liberación prolongada o discontinua.

Clasificación antigua:

  • A61K9/22 A61K 9/00 […] › del tipo de liberación prolongada o discontinua.
DISPOSITIVO Y PROCEDIMIENTO DE LIBERACION SOSTENIDA PARA LA ADMINISTRACION OCULAR DE INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA.

Fragmento de la descripción:

Dispositivo y procedimiento de liberación sostenida para la administración ocular de inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la administración sostenida de fármacos en los ojos, y particularmente al tratamiento y/o la prevención de la hipertensión intraocular, como la asociada a glaucoma o al uso de corticoesteroides, mediante la administración ocular sostenida de inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Antecedentes de la invención

1. Inhibidores de la anhidrasa carbónica

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados del mundo. La característica fisiopatológica principal del glaucoma es hipertensión intraocular. Los tratamientos más comunes para el glaucoma son la cirugía y/o los fármacos concebidos para disminuir la presión intraocular. Los principales tratamientos farmacéuticos que se utilizan en la actualidad se encuentran la administración de mióticos (p. ej, pilocarpina, carbacol y ecotiofato), que abren la red trabecular para aumentar la secreción de líquidos hacia el exterior del ojo; y la administración de bloqueadores beta (p. ej., timolol, levobunolol, carteolol y betaxolol), agonistas a2-adrenérgicos (p. ej., brimonidina) e inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida, metazolamida y dorzolamida), que disminuyen el flujo de líquidos hacia el interior del ojo.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica previenen que la enzima catalice la combinación de agua y dióxido de carbono para formar iones bicarbonato. Los inhibidores que actúan sobre la isoenzima II de la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar producen una reducción en la presión intraocular al disminuir la secreción de bicarbonato y, de esta forma, disminuye la secreción de humor acuoso por parte de las células epiteliales ciliares, en el compartimento posterior.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica de administración oral incluyen la acetazolamida y la metazolamida. La inhibición sistémica de la anhidrasa carbónica está asociada con efectos secundarios significativos, incluidos anemia aplásica, hipocalemia, nefrolitiasis, parestesias en las manos y en la cara, malestar, anorexia y pérdida de peso drástica. Por este motivo, los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales se emplean, en general, únicamente para el tratamiento de la presión intraocular elevada aguda y se emplean en casos crónicos, como último recurso, cuando los agentes tópicos no hayan podido controlar la presión intraocular.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos empleados en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto incluyen la dorzolamida y la brinzolamida. La acción de estos agentes dura 6-12 horas, es decir, son agentes de acción relativamente corta que se deben administrar dos o tres veces al día. Por otra parte, la autoadministración de gotas oculares a menudo provoca que una porción importante de la gota se pierda por derrame. Una porción importante de la solución de fármaco que se administra a la superficie ocular se lava inmediatamente por las lágrimas. Es más, la porción de fármaco que sí penetra en la córnea produce una concentración tisular máxima al inicio, seguida de una disminución gradual, de modo que antes de la siguiente administración de gotas oculares la concentración tisular puede estar por debajo de la concentración necesaria para crear el efecto farmacológico buscado. La aplicación tópica, variable e intermitente, de gotas oculares, combinada con las irregularidades en el cumplimiento del régimen prescrito por parte del paciente, origina ciclos de alta y baja concentración de agentes antiglaucoma tópicos en el ojo y la posible aparición de ciclos en la presión intraocular. Debido a que el daño en el nervio óptico causado por la hipertensión intraocular puede ser acumulativo, el tratamiento ideal mantendría una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco en el ojo en todo momento.

2. Dispositivos de administración ocular de fármacos

Se han descrito con anterioridad algunos dispositivos y formulaciones adaptados para la administración ocular de fármacos, de liberación sostenida. La patente de los Estados Unidos Nº 6,196,993 otorgada a Cohan y Diamond describe un inserto oftálmico destinado a la implantación en el canalículo lagrimal del ojo. Este dispositivo contiene un depósito interno de fármaco y posee una abertura superficial a través de la cual se busca la difusión del fármaco. Se divulgan sistemas de liberación sostenida adaptados para la colocación entre el párpado inferior y el ojo en las patentes de los Estados Unidos Nº 3,416,530 y 3,618,604 otorgadas a Ness, 3,626,940 otorgada a Zaffaroni, 3,826,258 otorgada a Abraham, 3,845,201 otorgada a Haddad y Loucas, 3,845,770 otorgada a Theeuwes et al., 3,962,414 otorgada a Michaels, 3,993,071 otorgada a Higuchi et al., 4,014,335 otorgada a Arnold, y 4,164,559 otorgada a Miyata. La patente de los Estados Unidos Nº 5,824,072 otorgada a Wong describe implantes oculares con depósito y matriz polimérica concebidos para la implantación, por ejemplo en la coroides. La patente de los Estados Unidos Nº 5,476,511 otorgada a Gwon et al. describe un implante ocular concebido para la implantación debajo de la conjuntiva. La patente de los Estados Unidos Nº 6,416,777 otorgada a Yaacobi describe un implante ocular para la implantación sobre la superficie externa de la esclerótica en la parte posterior del ojo.

Los dispositivos como los descritos antes consisten típicamente en un depósito que contiene fármaco rodeado por una membrana permeable o perforada que controla la difusión del fármaco, o de lo contrario un fármaco dispersado en una matriz polimérica.

La patente de los Estados Unidos Nº 6,027,745 otorgada a Nakada describe un lente de contacto conformado con un depósito interno para que contenga y libere el fármaco, y la patente de los Estados Unidos Nº 6,368,615 otorgada a Guttag describe un lente de contacto que contiene un fármaco, que puede ser liberado, unido covalentemente al material del lente.

Las patentes de los Estados Unidos Nº 6,217,895 y Nº 6,548,078 otorgadas a Guo y Ashton describen la implantación de un dispositivo de liberación sostenida en la cavidad vítrea para la liberación de un corticoesteroide. La patente de los Estados Unidos Nº 5,378,475 otorgada a Smith et al. y la patente de los Estados Unidos Nº 5,902,598 otorgada a Chen y Ashton describen un dispositivo de liberación sostenida que comprende un núcleo de fármaco con dos o más recubrimientos poliméricos, uno de los cuales es una capa impermeable que recubre parcialmente el núcleo y controla la liberación del fármaco. Se declara que el dispositivo es adecuado para el tratamiento de afecciones oculares cuando se implanta en la cavidad vítrea. Las patentes de los Estados Unidos Nº 5,773,019 y 6,001,386 otorgadas a Ashton y Pearson describen un dispositivo que es adecuado para la implantación en la cavidad vítrea, que tiene un núcleo de un fármaco poco soluble y un único recubrimiento permeable. La patente de los Estados Unidos Nº 6,375,972, otorgada a Guo y Ashton describe un dispositivo que comprende un núcleo interno o depósito que incluye un fármaco, un tubo impermeable interno para el pasaje del fármaco, una pieza impermeable ubicada en el primer extremo del tubo y una pieza permeable ubicada en el segundo extremo del tubo a través de la cual difunde el fármaco. Otra realización de la patente `972 incluye una capa externa impermeable que tiene un puerto de difusión que rodea el tubo interno, una pieza impermeable y una pieza permeable.

Un dispositivo concebido para proporcionar la liberación sostenida de un fármaco también debería proporcionar una liberación controlada, es decir, que debería aproximarse a la liberación lineal o de orden cero con el paso del tiempo, de modo de, no sólo mantener una liberación prolongada sino también una concentración relativamente constante y terapéuticamente eficaz del fármaco. La duración de la liberación debería ser lo suficientemente prolongada para que la inserción del dispositivo (y en el caso de dispositivos no bioerosionables, el retiro de los dispositivos consumidos) no fuera inconvenientemente frecuente. Esto es particularmente un problema cuando la inserción y el retiro los debe realizar un profesional médico.

Dependiendo de la afección que se va a tratar, dichos dispositivos deben mantener una liberación controlada durante un período de semanas, meses o incluso años.

En los sistemas de matriz,...

 


Reivindicaciones:

1. Un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción en o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración de fármaco comprende:

(i) un núcleo de fármaco interno que comprende al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica y una matriz polimérica, donde el o los inhibidores de la anhidrasa carbónica se mezclan con la matriz polimérica para inhibir o evitar la descomposición del o de los inhibidores de la anhidrasa carbónica;
(ii) una capa sobre la superficie del núcleo de fármaco interno que es sustancialmente impermeable al pasaje de al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica, que tiene una o más aberturas que permiten la difusión de al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales; y

donde la capa se dispone alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del o de los inhibidores de la anhidrasa carbónica desde el dispositivo.

2. Un dispositivo de liberación de fármaco sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

(iii) una o más capas adicionales que son permeables al pasaje del inhibidor de la anhidrasa carbónica, y que son sustancialmente insolubles e inertes en los líquidos corporales y compatibles con los tejidos corporales;

donde la primera capa y las capas adicionales se colocan alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se implanta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del inhibidor de la anhidrasa carbónica desde el dispositivo.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 2, donde la capa sustancialmente impermeable tiene suficiente estabilidad dimensional para ser llenada con un núcleo de fármaco interno sin cambiar su forma.

4. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el inhibidor de la anhidrasa carbónica se selecciona entre el grupo conformado por acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, diclorfenamida, dorzolamida y brinzolamida.

5. Un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción en o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración de fármaco comprende:

(i) un núcleo de fármaco interno que comprende al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica y una matriz polimérica, donde el o los inhibidores de la anhidrasa carbónica se mezclan con la matriz polimérica para inhibir o evitar la descomposición del o de los inhibidores de la anhidrasa carbónica;
(ii) una capa sobre la superficie del núcleo de fármaco que es parcialmente o sustancialmente permeable al pasaje de al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica, que tiene una o más aberturas que favorecen la difusión de al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales;

y donde la capa o bien (i) se coloca alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del al menos un inhibidor de la anhidrasa carbónica desde el dispositivo o bien (ii) tiene suficiente estabilidad dimensional para ser llenada con el núcleo de fármaco interno sin cambiar su forma.

6. El dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 5, donde la matriz polimérica es bioerosionable.

7. El dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 6, donde el dispositivo se forma mediante coextrusión del núcleo de fármaco interno y una o más capas.

8. El uso de un inhibidor de la anhidrasa carbónica para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de la hipertensión intraocular, donde dicho medicamento es incorporado en un dispositivo de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 7 adaptado para la implantación en o pró- ximo al ojo, mediante lo cual el dispositivo administra el inhibidor de la anhidrasa carbónica al cuerpo ciliar del ojo.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 donde el inhibidor de la anhidrasa carbónica se elige entre el grupo conformado por acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, diclorfenamida, dorzolamida y brinzolamida.


 

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