Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK.

Un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, éster,

o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

en la que

B es H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6;

en la que dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida;

A y A' son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, o alquenilo C2-C6;

en la que cada alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente, entre hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; o

A y A' junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en la que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, y halógeno;

X e Y son cada uno independientemente halógeno, metilo, SCH3 o trifluorometilo;

R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C6 o alquinilo C2-C6;

en la que dicho grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo, y

uno o dos átomos de carbono en el anillo de dichos grupos cicloalquilo C3-C6 están opcionalmente remplazados con, independientemente, O, N o S; o

R1 es a grupo heterocíclico de 5 o 6 átomos, dicho grupo puede ser saturado, insaturado, o aromático, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo; y

R2 es H, halógeno, hidroxi, azido, ciano, cianometilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C6 o alquinilo C2-C6, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo y fenilo.

Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de mek

Campo de la invención Esta invención se refiere a dihidropiridin sulfonamidas que son inhibidores de MEK y son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas.

Antecedentes de la invención Los oncogenes -genes que contribuyen a la producción de cánceres -son generalmente formas mutadas de ciertos genes celulares normales ("protooncogenes") . Los oncogenes a menudo codifican versiones anormales de componentes de vías de señalización, tales como receptores tirosina quinasa, serina-treonina quinasas, o moléculas 15 de señalización corriente abajo. Las moléculas de señalización corriente abajo centrales son las proteínas Ras, que están ancladas en la superficies internas de membranas citoplasmáticas, y que hidrolizan guanosina trifosfato (GTP) unida en guanosina difosfato (GDP) . Cuando se activan por un factor de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento inician una cadena de reacciones que conduce a la activación de la actividad de intercambio de nucleótidos guanina en Ras. Ras alterna entre un estado activo "on" con un GTP unido (a partir de ahora "Ras.GTP")

y un estado inactivo "off" con un GDP unido. El estado activo "on", Ras.GTP, se une a e inactiva proteínas que controlan el crecimiento y diferenciación de células.

Por ejemplo, en la "cascada de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP quinasa) ", Ras.GTP conduce a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de varios grupos de quinasas conocido por requerir un 25 Ras.GTP para su propia activación es la familia Raf. Las proteínas Raf activan "MEK1" y "MEK2", abreviaturas para quinasas que activan ERK activadas por mitógeno (donde ERK es proteína quinasa regulada por señalización extracelular, otra denominación para MAPK) . MEK1 y MEK2 son serina/treonina y tirosina proteína quinasas de función doble y también se conocen como MAP quinasa quinasas. Por tanto, Ras.GTP activa Raf, que activa MEK1 y MEK2, que activan MAP quinasa (MAPK) . La activación de MAP quinasa por mitógenos parece ser esencial para la proliferación, y la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras corriente abajo, como por el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, sea inducida desde receptores de superficie celular o desde mutantes Ras oncogénicos.

La interacción de Raf y Ras es una etapa reguladora clave en el control de la proliferación celular. Hasta la fecha, no se han identificado sustratos de MEK diferentes a MAPK; sin embargo, recientes informes indican que MEK también puede activarse por otras proteínas de señalización corriente arriba tales como MEK quinasa o MEKK1 y PKC. MAPK activada se transloca y acumula en el núcleo, donde puede fosforilar y activar factores de transcripción tales como Elk-1 y Sapla, que conduce a la expresión potenciada de genes tales como aquellos para c-fos.

Una vez activada, Raf y otras quinasas fosforilan MEK en dos restos de serina adyacentes, S218 y S222 en el caso de MEK-1. Estas fosforilaciones son necesarias para la activación de MEK como una quinasa. A su vez, MEK fosforila la MAP quinasa en dos restos separados por un único aminoácido: una tirosina, Y185, y una treonina, T183. MEK parece asociarse fuertemente con MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de MAP

quinasa por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Dos factores -especificidad inusual de MEK y su necesidad por una fuerte interacción con MAP quinasa antes de la fosforilación -sugieren que el mecanismo de acción de MEK puede diferir suficientemente de los mecanismos de otras proteínas quinasas para permitir inhibidores selectivos de MEK. Posiblemente, dichos inhibidores funcionarían a través de mecanismos alostéricos en lugar de a través del mecanismo más habitual que implica el bloqueo de un sitio de unión a ATP.

Por tanto, MEK1 y MEK2 son dianas validadas y aceptadas para terapias antiproliferativas, incluso cuando la mutación oncogénica no afecta a la estructura o expresión de MEK. Véanse, por ejemplo, las publicaciones patentes de Estados Unidos 2003/0149015 de Barrett et al. y 2004/0029898 de Boyle et al.

El documento WO 2007/121481 A2 se refiere a compuestos sustituidos de dihidropiridinona que son inhibidores de MEK y son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas.

El documento WO 2007/044084 A2 se refiere a compuestos sustituidos de dihidropiridazinona y dihidropiridinona como inhibidores de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflación, 60 en mamíferos, y afecciones inflamatorias.

Sumario de la invención Esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo. 65

Esta invención también proporciona compuestos de fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

B es H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados

independientemente entre hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; A y A' son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, o alquenilo C2-C6; donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; o A y A' junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo,

donde cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, y halógeno; X e Y son cada uno independientemente halógeno, metilo, SCH3 o trifluorometilo; R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C8 o alquinilo C2-C6; donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3

sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo, y uno o dos átomos de carbono del anillo de dichos grupos cicloalquilo C3-C6 están opcionalmente remplazados con, independientemente, O, N o S; o R1 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 átomos, dicho grupo puede ser saturado, insaturado, o aromático, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S, dicho grupo heterocíclico está

opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo; y R2 es H, halógeno, hidroxi, azido, ciano, cianometilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C6 o alquinilo C2-C6, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi,

alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo y fenilo.

En una realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X e Y son ambos halógeno.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X es halógeno e Y es CH3, CH2F, CHF2, o CF3.

En una realización subgenérica más específica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I donde X es F e Y es Br o I.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X e Y son ambos halógeno.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X es CH3, CH2F, CHF2, 45 o CF3, e Y es halógeno.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X e Y son halógeno y R1 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X, Y, y R2 son halógeno y R1 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, donde X e Y son halógeno, R2 es H, y R1 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. 55

En una realización... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, éster, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que B es H, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6;

en la que dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; A y A' son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, o alquenilo C2-C6; en la que cada alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente, entre hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; o A y A' junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en la que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, y halógeno; X e Y son cada uno independientemente halógeno, metilo, SCH3 o trifluorometilo; R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C6 o alquinilo C2-C6;

en la que dicho grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo, y uno o dos átomos de carbono en el anillo de dichos grupos cicloalquilo C3-C6 están opcionalmente remplazados con, independientemente, O, N o S; o R1 es a grupo heterocíclico de 5 o 6 átomos, dicho grupo puede ser saturado, insaturado, o aromático, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo; y R2 es H, halógeno, hidroxi, azido, ciano, cianometilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6,

cicloalquenilo C5-C6 o alquinilo C2-C6, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo y fenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X e Y son ambos halógeno. 35

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es F e Y es Br o I.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de X e Y son metilo, SCH3 o trifluorometilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A y A' junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en el que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, hidroxi, y halógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6. 45

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 es H, halógeno, o alquilo C1-C3.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidrofurilo,

tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolilo, piperidinilo, piridilo o tienilo. 50

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometil difluorometoxi y fenilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es alquilo C1-C6, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos hidroxi.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre los siguientes:

12. Un compuesto of fórmula general (I) , o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad que es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular incontrolada, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular incontrolada, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada está mediada por la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK-ERK) , más particularmente en que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular incontrolada, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello incluyendo tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax incluyendo tumores pulmonares no microcíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores cutáneos, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) , o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una combinación farmacéutica que comprende:

- uno o más compuestos of fórmula general (I) , o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y -uno o más agentes seleccionados entre: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorrubicina; Bleomicina; Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalán; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-andrógeno, tal como Flutamida, acetato de Ciproterona, o Bicalutamida, Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab.

15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) , o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad, que es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular incontrolada, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular incontrolada, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada está mediada por la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK-ERK) , más particularmente en que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular incontrolada, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello incluyendo tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax incluyendo tumores pulmonares no microcíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores cutáneos, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.