Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido.

Compuestos de fórmula (I)

en la que

R1 representa alquilo (C1-C4),

R2 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalcoxilo (C3-C7), alquilsulfanilo (C1-C4) o alquilsulfonilo (C1-C4),

y

pudiendo estar alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S,

pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4),

R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula

Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido La presente solicitud se refiere a nuevas dicianopiridinas sustituidas con 6-alquilamino, a sus profármacos de éster de aminoácido, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de 5 enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera con múltiples estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. La adenosina se produce de forma intracelular con la degradación de adenosina-5'monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo, se puede liberar de la célula y entonces, mediante unión a receptores específicos, ejerce funciones como sustancia de tipo hormona o neurotransmisor.

En condiciones normóxicas, la concentración de la adenosina libre en el espacio extracelular es muy reducida. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina aumenta espectacularmente en los órganos afectados en condiciones isquémicas o hipóxicas. De este modo es conocido, por ejemplo, que la adenosina inhibe la agregación plaquetaria y aumenta la perfusión de los vasos coronarios. Además, actúa sobre la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, sobre la secreción de neurotransmisores y sobre la diferenciación de los linfocitos. En los adipocitos, la adenosina está en disposición de inhibir la lipólisis y, de este modo, disminuir la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en la sangre.

Estos efectos de la adenosina tienen como objetivo aumentar el suministro de oxígeno de los órganos afectados o regular el metabolismo de estos órganos para conseguir, con ello, en condiciones isquémicas o hipóxicas, una adaptación del metabolismo del órgano a la perfusión del órgano.

El efecto de la adenosina está mediado a través de receptores específicos. Hasta ahora son conocidos los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Se denominan, de acuerdo con la invención, “ligandos selectivos de receptor de adenosina” las sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de los receptores de adenosina y, a este respecto,

pueden imitar el efecto de la adenosina (agonistas de adenosina) o bloquear su efecto (antagonistas de adenosina) .

Los efectos de estos receptores de adenosina están mediados intracelularmente por el mensajero AMPc. En el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b se produce, a través de una activación de la adenilato ciclasa unida a la membrana, un aumento del AMPc intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1

o A3 causa, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa, una disminución del contenido intracelular de AMPc.

En el sistema cardiovascular, los principales efectos de la activación de receptores de adenosina son: bradicardia, inotropismo negativo y protección del corazón contra isquemia (“preacondicionamiento”) a través de receptores A1, dilatación de los vasos a través de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y la proliferación de células de músculo liso a través de receptores A2b.

En el caso de los agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gi) , a este respecto, se observa una disminución del contenido intracelular de AMPc (preferentemente después de la estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forskolina) . Correspondientemente, los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento preferentemente a través de proteínas GS) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b, a una disminución del contenido de AMPc en las células. En el caso de los receptores A2 no es de ayuda una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forskolina.

La activación de los receptores A1 mediante agonistas específicos de A1 conduce, en el ser humano, a una disminución dependiente de la frecuencia de la frecuencia cardiaca sin tener ninguna influencia sobre la presión sanguínea. De este modo, los agonistas selectivos de A1 podrían ser adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento de angina de pecho y de fibrilación auricular.

El efecto cardioprotector de los receptores A1 en el corazón puede usarse, entre otras cosas, gracias a la activación 45 de estos receptores A1 mediante agonistas específicos de A1, para el tratamiento y la protección de órganos en infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca, revascularizaciones quirúrgicas, cateterismos cardiacos y trasplante de órganos.

La activación de receptores A2b por adenosina o agonistas específicos de A2b conduce, a través del ensanchamiento de los vasos, a una disminución de la presión sanguínea. La disminución de la presión sanguínea 50 va acompañada de un aumento reflejo de la frecuenta cardiaca. El aumento de la frecuencia cardiaca se puede reducir mediante la activación de receptores A1 mediante agonistas específicos de A1.

El efecto combinado de los agonistas selectivos de A1/A2b sobre el sistema vascular y la frecuencia cardiaca da como resultado, por tanto, una disminución sistémica de la presión sanguínea sin un aumento relevante de la frecuencia cardiaca. Con un perfil farmacológico de este tipo se podrían usar agonistas duales de A1/A2b para el

tratamiento, por ejemplo, de la hipertonía en el ser humano.

En los adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b causa una inhibición de la lipólisis. El efecto selectivo o combinado de agonistas de A1 y A1/A2b sobre el metabolismo de los lípidos, de este modo, conduce a una disminución de los ácidos grasos libres y los triglicéridos. A su vez, una disminución de los lípidos conduce, en paciente con síndrome metabólico y en diabéticos, a la disminución de la resistencia a insulina y a la mejora de la sintomática.

La selectividad de receptor que se ha mencionado anteriormente se puede determinar mediante el efecto de las sustancias en líneas celulares que, después de la transfección estable con el ADNc correspondiente, expresan los respectivos subtipos de receptor (véase para esto el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson,

G. L. Stiles, “Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagénesis”, J. Biol. Chem. 267 (1992) , páginas 10764-10770, cuya divulgación se incluye de este modo en su totalidad por referencia) .

El efecto de las sustancias en tales líneas celulares se puede registrar mediante medición bioquímica del mensajero intracelular AMPc (véase para esto el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, “Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors in CHO cells”, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) , páginas 1-9, cuya divulgación se incluye de este modo en su totalidad por referencia) .

En el caso de los ligandos conocidos por el estado de la técnica, considerados “específicos de receptor de adenosina”, se trata, sobre todo, de derivados basados en la adenosina natural [S. A. Poulsen y R. J. Quinn, “Adenosine receptors: New opportunities for future drugs”, Bioorganic and Medicinal Chemistr y 6 (1998) , páginas 619-641]. Sin embargo, estos ligados de adenosina conocidos por el estado de la técnica la mayoría de las veces tienen la desventaja de que no tienen un efecto realmente específico de receptor, tienen un efecto más débil que la adenosina natural después de la administración oral, tienen un efecto solo muy débil o tienen efectos secundarios indeseados en el sistema nervioso central (SNC) . (A. K. Dhalla y col., Curr. Topics en Med. Chem. 2003, 3, 369-385;

[E. Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17 (12) , 1901-1910]. Por ello se usan sobre todo solo para fines experimentales. Los compuestos de este tipo que se encuentran en desarrollo clínico hasta ahora son adecuados solo para la administración intravenosa.

Los profármacos son derivados de un principio activo, que experimentan in vivo una biotransformación de una o varias etapas de tipo enzimático y/o químico, antes de que se libere el verdadero principio activo. Un resto de profármaco se usa por regla general para mejorar el perfil de propiedades en el que se basa el principio activo [P. Ettmayer y col., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004) ]. Para conseguir un perfil de... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

en la que R1 representa alquilo (C1-C4) , R2 representa alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C7) , pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalcoxilo (C3-C7) , alquilsulfanilo (C1-C4) o alquilsulfonilo (C1-C4) ,

y pudiendo estar alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4) , y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4) ,

o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S,

pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4) , R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa alcanodiílo (C2-C6) , L2 representa alcanodiílo (C2-C6) , R4 representa hidrógeno o el grupo lateral de un !-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) ,

o R7 junto con R4 y los átomos a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina o de piperidina, R8 representa hidrógeno o el grupo lateral de un !-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R9 representa hidrógeno o metilo, R10 representa hidrógeno o metilo, R11 representa hidrógeno o el grupo lateral de un !-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R12 representa hidrógeno o metilo, R13 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R14 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R13

y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) ,

o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina o de piperidina, R15 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R16 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R15

y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) , R17 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R18 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R17

y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) , R19 representa hidrógeno o metilo,

así como sus sales y solvatos.

2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa metilo o etilo,

R2 representa alquilo (C1-C3) , ciclopropilo o ciclobutilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C3) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí

del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, ciclopropilo y ciclobutilo,

o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N, O y S,

pudiendo estar el heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados 10 independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo,

R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1, 2-diílo, L2 representa etano-1, 2-diílo, R4 representa metilo o 3-aminopropan-1-ilo,

R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R8 representa metilo o 2-metilpropan-1-ilo, R9 representa hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, R11 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno,

R14 representa hidrógeno,

o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno,

R17 representa hidrógeno, R18 representa hidrógeno, R19 representa hidrógeno,

3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que R1 representa metilo o etilo, R2 representa metilo, etilo o n-propilo, 5 pudiendo estar metilo, etilo y n-propilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y metoxilo,

o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, de pirrolidinilo o de piperidinilo, 10 pudiendo estar los anillos de azetidinilo y de piperidinilo sustituidos con un sustituyente metoxilo, R3 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, de pirrolidinilo o de piperidinilo, pudiendo estar los anillos de azetidinilo y de piperidinilo sustituidos con un sustituyente metoxilo, R3 representa un grupo de fórmula en las que # representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1, 2-diílo, R8 representa metilo o iso-butilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno,

R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno,

o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, R3 representa un grupo de fórmula en las que # representa el sitio de unión al átomo de oxígeno,

L1 representa etano-1, 2-diílo, R8 representa metilo o iso-butilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno,

R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno,

o R14 junto con R11 y los átomos, a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que 15 R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, de pirrolidinilo o de piperidinilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

7. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, 20 R3 representa un grupo de fórmula en la que # representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, R8 representa metilo,

R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa metilo o 1-metilpropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno,

R14 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- (azetidin-1-il) -6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo así como sales y/o solvatos del mismo.

9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- ( (3-metoxi) -azetidin-1-il) -6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3, 5dicarbonitrilo así como sales y/o solvatos del mismo.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -6- (4, 4-difluoropiperidin-1-il) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3, 5dicarbonitrilo así como sales y/o solvatos del mismo.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]-6- (piperidina-1-il) piridin-3, 5-dicarbonitrilo así como sales y/o solvatos del mismo.

12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]-6- (pirrolidin-1-il) piridin-3, 5-dicarbonitrilo así como sales y/o solvatos del mismo.

13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1il) piridin-4-il]fenoxi}etilo así como solvatos del mismo.

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura clorhidrato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1il) piridin-4-il]fenoxi}etilo así como solvatos del mismo.

15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura clorhidrato de L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-6- (pirrolidin1-il) piridin-4-il]fenoxi}etilo así como solvatos del mismo.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -6- (dietilamino) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo así como sales y/o solvatos del mismo.

17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura diclorhidrato de L-lisil-beta-alaninato de 2-{4-[2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-6- (pirrolidin1-il) piridin-4-il]fenoxi}etilo así como sales y/o solvatos del mismo.

18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura bis (trifluoroacetato) de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2- (azetidin-1-il) -6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo así como solvatos del mismo.

19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura clorhidrato de glicil-L-leucinato de 2-{4-[2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1il) piridin-4-il]fenoxi}etilo así como solvatos del mismo.

20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estructura 2- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]-6-