DIARIL UREAS PARA TRATAR LA HIPERTENSIÓN PULMONAR.

Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, polimorfo, solvato,

hidrato, metabolito, profármaco o forma diastereomérica farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o controlar la hipertensión pulmonar, en el que dicho compuesto de fórmula I es: en la que Q es -C(O)Rx Rx es hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o NRaRb, Ra y Rb son independientemente: a) hidrógeno; b) alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con - hidroxi, - alcoxi C1-4, - un grupo heteroarilo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, isoquinolina, quinolinas e imidazopirimidina - un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfuro de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiofeno, - amino,-NH2, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, o - fenilo, c) fenilo opcionalmente sustituido con d) - halógeno, o - amino,-NH2, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4, o - un grupo heteroarilo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, isoquinolina, quinolina e imidazopirimidina; A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de fórmula 1xx: un grupo piridinilo opcionalmente sustituido de fórmula 1x: o un resto naftilo opcionalmente sustituido de fórmula 1y: B es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido de fórmulas 2a y 2b: L es un grupo de puente que es -S- o -O-, p es 0, 1, 2, 3 ó 4, n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m es 0, 1, 2 ó 3, cada R 1 es independientemente: halógeno, haloalquilo C1-5, NO2, C(O)NR 4 R 5 , alquilo C1-6, dialquil C1-6-amina, alquilamina C1-3, CN, amino, hidroxi o alcoxi C1-3. cada R 2 es independientemente: alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-3, N-oxo o N-hidroxi, cada R 3 es independientemente: halógeno, R 4 , OR 4 , S(O)R 4 , C(O)R 4 , C(O)NR 4 R 5 , oxo, ciano o nitro (NO2) y R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o hasta alquilo C1-6 per-halogenado

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o controlar la hipertensión pulmonar que comprenden al menos un compuesto de diaril urea opcionalmente combinado con al menos un agente terapéutico adicional. Las combinaciones útiles incluyen, por ejemplo, BAY 43-9006 como un compuesto de diaril urea.

BAY 43-9006 se refiere a metilamida del ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenoxi}-piridin-2-5 carboxílico y es una especie de compuestos de diaril urea que son potentes agentes anti-cancerosos y anti-angiogénicos que poseen diversas actividades, incluyendo actividad inhibidora en las moléculas señalizadores de quinasas VEGFR, PDGFR, raf, p38 y/o flt-3. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 2004/113274 y WO 2005/000284.

La hipertensión se refiere a una enfermedad caracterizada por elevaciones sostenidas de la presión arterial 10 pulmonar (L.J. Rubin, The New Engly Journal of Medicine, 1997, 336(2), 111). El tratamiento actual de la hipertensión pulmonar depende de la fase y el mecanismo de la enfermedad. Los tratamientos típicos para la hipertensión pulmonar incluyen anti-coagulación, complementación con oxígeno, terapia vasodilatadora convencional, trasplante y cuidado quirúrgico. Los agentes terapéuticos usados actualmente para el tratamiento de la hipertensión pulmonar incluyen, por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio y vasodilatadores pulmonares. 15

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o controlar la hipertensión pulmonar que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional.

La presente invención puede usarse, por ejemplo, administrando un compuesto de diaril urea de fórmula I y opcionalmente un agente terapéutico adicional, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y derivados del mismo, 20 etc.

Los compuestos con la estructura de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos, hidratos, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) se denominan de forma colectiva en el presente documento "compuestos de fórmula I". 25

La Fórmula (I) es como se indica a continuación:

en la que

Q es -C(O)Rx

Rx es hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o NRaRb, 30

Ra y Rb son independientemente:

a) hidrógeno;

b) alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con

-hidroxi,

-alcoxi C1-4, 35

- un grupo heteroarilo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, isoquinolina, quinolinas e imidazopirimidina

- un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfuro de 40 pentametileno, sulfuro de tetrametileno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiofeno,

- amino, -NH2, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, o

- fenilo,

c) fenilo opcionalmente sustituido con

-halógeno, o

-amino, -NH2, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4, o

d) - un grupo heteroarilo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, 5 isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, isoquinolina, quinolina e imidazopirimidina;

A fenilo es opcionalmente sustituido, piridinilo, naftilo, benzoxazol, isoquinolina, quinolina o imidazopirimidina;

B es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos: 10

L es un grupo de puente que es -S- o -O-;

m es 0,1,2 ó 3, y

cada R2 es independientemente alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-3, N-oxo o N-hidroxi.

Las estructuras de restos fenilo opcionalmente sustituidos para A de fórmula (I) que son de particular interés incluyen las estructuras de fórmula 1xx: 15

Las estructuras de restos piridinilo opcionalmente sustituidos para A de fórmula (I) que son de particular interés incluyen las estructuras de fórmula 1x:

Las estructuras de restos naftilo opcionalmente sustituidos para A de fórmula (I) que son de particular interés 20 incluyen las estructuras de fórmula 1y:

La estructura 1y representa que los sustituyentes R3 pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono en cualquier anillo que tiene una valencia que de otra forma se completaría con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. El enlace al grupo urea también puede ser a través de cualquier átomo de carbono en cualquier anillo que 25 tenga una valencia que de otra forma se completaría con un átomo de hidrógeno como un sustituyente.

B es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos. Las estructuras de restos fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos para B de fórmula (I) que son de particular interés incluyen las estructuras 2a y 2b:

Las estructuras 2a y 2b representan que los sustituyentes R1 pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono de la estructura que tiene una valencia que de otra forma se completaría con un átomo de hidrógeno como un 5 sustituyente y el enlace al grupo urea puede ser a través de cualquier átomo de carbono en la estructura que tiene una valencia que de otra forma se completaría con un átomo de hidrógeno as un sustituyente.

En una clase de realizaciones de la presente invención, B está sustituido con al menos un sustituyente halógeno. En otra clase de realizaciones, Rx es NRaRb, y Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi y L es un grupo de puente que es -S- o -O-. 10

La variable p es 0, 1, 2, 3 ó 4, típicamente 0 ó 1. La variable n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, típicamente 0, 1, 2, 3 ó 4. La variable m es 0, 1, 2 ó 3, típicamente 0.

Cada R1 es independientemente: halógeno, haloalquilo C1-5, NO2, C(O)NR4R5, alquilo C1-6, dialquil C1-6-amina, alquil C1-3-amina, CN, amino, hidroxi o alcoxi C1-3. Cuando está presente, R1 es más frecuentemente halógeno y de los halógenos, típicamente cloro o flúor, y más frecuentemente flúor. 15

Cada R2 es independientemente: alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-3, N-oxo o N-hidroxi. Cuando está presente, R2 es típicamente metilo o trifluorometilo.

Cada R3 se selecciona independientemente entre halógeno, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, oxo, ciano o nitro (NO2).

R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, y hasta alquilo C1-6 per-halogenado. 20

Otros ejemplos de A incluyen: 3-terc-butil-fenilo, 5-terc-butil-2-metoxifenilo, 5-(trifluorometil)-2-fenilo, 3-(trifluorometil)-4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)-4-bromofenilo y 5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenilo.

Otros ejemplos de B incluyen:

Preferentemente, el grupo urea -NH-C(O)-NH- y el grupo de puente, L, no están unidos a carbonos contiguos del anillo de B, sino que tienen 1 ó 2 carbonos del anillo que los separa.

Los ejemplos de grupos R1 incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, NO2, C(O)NH2, metoxi, SCH3, trifluorometilo y metanosulfonilo.

Los ejemplos de grupos R2 incluyen metilo, etilo, propilo, oxígeno y ciano. 5

Los ejemplos de grupos R3 incluyen trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxi, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometiltio.

Una clase de compuestos de interés son los de fórmula II que se muestra a continuación

en la que Ra y Rb son independientemente hidrógeno y alquilo C1-C4, 10

B de fórmula II es

en la que el grupo urea, -NH-C(O)-NH-, y el grupo de puente oxígeno... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabolito, profármaco o forma diastereomérica farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o controlar la hipertensión pulmonar, en el que dicho compuesto de fórmula I es:

en la que 5

Q es -C(O)Rx

Rx es hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o NRaRb,

Ra y Rb son independientemente:

a) hidrógeno;

b) alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 10

- hidroxi,

- alcoxi C1-4,

- un grupo heteroarilo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, isoquinolina, quinolinas e imidazopirimidina 15

- un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfuro de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiofeno,

- amino,-NH2, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, o

- fenilo, 20

c) fenilo opcionalmente sustituido con

- halógeno, o

- amino,-NH2, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4, o

d)

- un grupo heteroarilo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, 25 isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzoxazol, isoquinolina, quinolina e imidazopirimidina;

A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de fórmula 1xx:

un grupo piridinilo opcionalmente sustituido de fórmula 1x:

o un resto naftilo opcionalmente sustituido de fórmula 1y:

B es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido de fórmulas 2a y 2b: 5

L es un grupo de puente que es -S- o -O-,

p es 0, 1, 2, 3 ó 4,

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

m es 0, 1, 2 ó 3, 10

cada R1 es independientemente: halógeno, haloalquilo C1-5, NO2, C(O)NR4R5, alquilo C1-6, dialquil C1-6-amina, alquilamina C1-3, CN, amino, hidroxi o alcoxi C1-3.

cada R2 es independientemente: alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-3, N-oxo o N-hidroxi, cada R3 es independientemente: halógeno, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, oxo, ciano o nitro (NO2) y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o hasta alquilo C1-6 per-halogenado. 15

2. El uso de la reivindicación 1 en el que

A es 3-terc-butil-fenilo, 5-terc-butil-2-metoxifenilo, 5-(trifluorometil)-2-fenilo, 3-(trifluorometil)-4 clorofenilo, 3-(trifluorometil)-4-bromofenilo o 5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenilo;

B es

R1 es flúor, cloro, bromo, metilo, NO2, C(O)NH2, metoxi, SCH3, trifluorometilo o metanosulfonilo;

R2 es metilo, etilo, propilo, oxígeno, o ciano y

R3 es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxi, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio. 5

3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que el compuesto de fórmula I también es de fórmula II que se muestra a continuación o sales, polimorfos, solvatos, hidratos, metabolitos, profármacos o formas diastereoméricas del mismo:

en la que 10

Ra y Rb son independientemente hidrógeno y alquilo C1-C4,

B de fórmula II es

en la que el grupo urea, -NH-C(O)-NH- y el grupo de puente oxígeno no están unidos a carbonos contiguos del anillo de B, sino que tienen 1 ó 2 carbonos del anillo que los separa, y

A de fórmula (II) es

5

o

en las que la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4, y

R3 es trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, cloro, flúor, bromo, ciano, metoxi, acetilo, trifluorometanosulfonilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio. 10

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada sustituyente R3 es cloro, trifluorometilo, terc-butilo o metoxi,

A de fórmula II es

y 15

B de fórmula II es fenileno, fenileno fluoro-sustituido o fenileno difluoro-sustituido.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I también es de fórmula X que se muestra a continuación o sales, polimorfos, solvatos, hidratos, metabolitos, profármacos o formas diastereoméricas del mismo:

5

en la que el anillo de fenilo "B" tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de fórmula 1xx:

un grupo piridinilo opcionalmente sustituido de fórmula 1x:

10

o un resto naftilo opcionalmente sustituido de fórmula 1y:

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

m es 0, 1, 2 ó 3,

cada R2 es independientemente: alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, alcoxi C1-3, N-oxo o N-hidroxi, 15

cada R3 es independientemente: halógeno, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, oxo, ciano o nitro (NO2) y

R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o hasta alquilo C1-6 per-halogenado.

6. El uso de la reivindicación 5 en el que m es cero y A es fenilo sustituido hasta con un sustituyente R3.

7. El uso de la reivindicación 6 en el que R3 es halógeno, trifluorometilo y/o metoxi.

8. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I también tiene la estructura de una de las 20 fórmulas Z1 o Z2 que se muestran a continuación o una sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabolito, profármaco o forma diastereoisomérica del mismo:

o

9. El uso de la reivindicación 8 en el que el compuesto de fórmula I es la sal tosilato del compuesto de fórmula Z1.

10. Combinación que comprende al menos un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 9 y al menos un inhibidor de elastasa y/o un inhibidor de quinasa.

11. Combinación de la reivindicación de 10 en la que el inhibidor de quinasa es glivec.

12. Combinación que comprende al menos un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, 10 bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de endopeptidasa, agentes hipolipemiantes, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapéuticos conocidos que reducen la presión arterial pulmonar.

13. Combinación de la reivindicación 12 en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de fosfodiesterasa V, un antagonista de endotelina o un análogo de prostaciclina. 15

14. Combinación de la reivindicación 12 en la que el agente terapéutico adicional es tadalafil, sildenafil, vardenafil, bosentan, sitaxentan, ilomedin, treprostinil y epoprostenol.

15. El uso de una combinación de cualquiera de las reivindicación 10 a 14 para fabricar un medicamento para tratar, prevenir o controlar la hipertensión pulmonar.

16. Composición farmacéutica que comprende una combinación como se ha definido en cualquiera de las 20 reivindicaciones 10 a 14.

17. Composición farmacéutica de la reivindicación 16 para el tratamiento de hipertensión pulmonar.