DERIVADOS DE UREA UTILES COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE CALCIO.

Un compuesto de fórmula (I):

Derivados de urea útiles como moduladores de los receptores de calcio.

La presente invención se refiere a los derivados de urea útiles en la modulación fisiológica de la actividad de iones inorgánicos, en particular, a través de su efecto en los receptores de iones inorgánicos y, en especial, en los receptores de calcio de la membrana capaces de fijar el calcio extracelular; a los procedimientos para su preparación; a su uso como medicamentos; a las composiciones farmacéuticas que los contienen; y a sus usos.

La concentración de calcio extracelular se regula con precisión en el organismo y uno de los elementos fundamentales de esta regulación es el receptor de calcio conocido como el receptor detector de Ca o CaSR. Un receptor de este tipo en la superficie de células específicas puede detectar la presencia calcio. Las células específicas del organismo responden no sólo a las señales químicas, sino también a los iones tales como los iones de calcio extracelulares (Ca⁺⁺): los cambios en la concentración de estos iones Ca⁺⁺ extracelulares pueden modificar las respuestas funcionales de estas células. Estas células incluyen las células de las glándulas paratiroides que secretan la hormona paratiroidea conocida como PTH. Las células de las paratiroides tienen por consiguiente en su superficie el receptor de calcio (CaSR), que detecta cambios en la concentración de calcio extracelular, e inicia la respuesta funcional de esta célula, que es una modulación de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH, actuando particularmente en las células del hueso o en las células renales, aumenta el nivel de calcio en la sangre. Este aumento actúa a continuación como control negativo en la secreción de PTH. La relación recíproca entre la concentración de calcio y el nivel de PTH es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la homeostasis del calcio.

La clonación del receptor de calcio por Brown en 1993 demostró por consiguiente dos posibles vías de señalización para este receptor acoplado a la proteína G: una vía por la activación de la proteína Gi (sensible a la toxina de pertussis) que estimula la fosfolipasa C e inhibe la adenilato ciclasa; la otra vía por la activación de la proteína Gq responsable de movilizar el calcios intracelular. Estas dos vías de señalización, una independientemente de la otra o juntas, pueden activarse para provocar el efecto biológico asociado.

En su porción extracelular, el receptor de calcio es un receptor de baja afinidad que es estimulado por concentraciones milimolares de agonistas, en particular el ión de calcio Ca²⁺. Además, este receptor también puede activarse por medio de algunos metales divalentes (magnesio) o metales trivalentes (gadolinio, lantano, etc.) o también por medio de compuestos policatiónicos tales como neomicina o espermina.

Los compuestos nuevos que actúan en la porción transmembranaria del receptor han sido identificados por Edward F. Nemeth y col. (compañía NPS, documentos US-A-6.211.244, EP-A-787 122, WO-A-6031003) y permiten modular el receptor de calcio alostéricamente. La acción de los compuestos de primera generación y de segunda generación en la regulación farmacológica de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) está descrita, por ejemplo, por E. F. Nemeth en Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 2077-2087. En particular, el compuesto AMG073 (cinacalcet, Sensipar®, Mimpara®) actúa como agonista del receptor de calcio y se vendía en los Estados Unidos en 2004 para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (Idrugs, 2003, 6, 587-592 J. Iqbal, M. Zaidi, A. E. Schneider).

En la presente invención, los compuestos pueden tener, en particular, un efecto en la secreción de PTH que, sin estar ligado por la teoría, es probable que sea el resultado de la activación de las subunidades beta-gamma de las proteínas G, ya sean específicamente Gi (de manera similar al catión trivalente) o simultáneamente Gi y Gq.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que:

Y es oxígeno o azufre;

R₁ y R'₁ son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o

R₁ y R'₁ junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:

en la que A representa un enlace único, un grupo metileno, un grupo dimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho azufre opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona,

en la que cada uno de R₁ y R'₁, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c en la que el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alquiltio lineales y ramificados; grupos hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO₂; alquilsulfonilo opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona; en los que cualquier componente alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono; y en la que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente,

R₂ y R'₂ que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; un grupo alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo en el que cada grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o R₂ y R'₂, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales y que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido anteriormente,

y en la que, cuando hay más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente,

R₃ representa un grupo de fórmula -(CH₂)_p-Ar-R_n,

en el que p es 0 ó 1 y, cuando p es 1, (CH₂)_p puede estar sustituido por metilo, cloro, flúor, hidroxi o trimetilo, Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, n es igual al número de posiciones que pueden sustituirse en Ar, y en el que cada R, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:

grupo a, en el que el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo;

trifluorometilo; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo lineales y ramificados, todos sustituidos además opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos amino y grupos alquiltio; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos arilo;

grupos aralquilo; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; perfluoroalquilo;

perfluoroalcoxi; -CN;

los grupos -NR₄R₅, -C(=X)NR₄R₅, -O-C(=X)NR₄R₅, -SO₂NR₄R₅, o -Alq-NR₄R₅,

en los que X es oxígeno o azufre,

Alq es un grupo alquilo, y

R₄ y R₅ son iguales o diferentes y son H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y están además opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;

los grupos -NZC(=X)(NH)_qR₆, -Alq-NZC(=X)(NH)_qR₆, -C(=X)R₆, o

-Alq-C(=X)(NH)_qR₆,

en los que Z es H o C(=X)R₆...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

Y es oxígeno o azufre;

R₁ y R'₁ son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o R₁ y R'₁, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:

en la que A representa un enlace único, un grupo metileno, un grupo dimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho azufre opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona,

en la que cada uno de R₁ y R'₁, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c en la que el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alquiltio lineales y ramificados; grupos hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO₂; alquilsulfonilo opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona; en los que cualquier componente alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y en la que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente,

R₂ y R'₂, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; un grupo alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo en el que cada grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o R₂ y R'₂, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales y que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido anteriormente,

y en la que, cuando hay más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente,

R₃ representa un grupo de fórmula -(CH₂)_p-Ar-R_n

en el que p es 0 ó 1 y, cuando p es 1, (CH₂)_p puede estar sustituido por metilo, cloro, flúor, hidroxi o trimetilo, Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, n es igual al número de posiciones que pueden sustituirse en Ar, y en el que cada R, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:

grupo a, en el que el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; trifluorometilo; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo lineales y ramificados, todos sustituidos además opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos amino y grupos alquiltio; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos arilo; grupos aralquilo; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; perfluoroalquilo;

perfluoroalcoxi;

-CN;

los grupos -NR₄R₅, -C(=X)NR₄R₅, -O-C(=X)NR₄R₅, -SO₂NR₄R₅, o -Alq-NR₄R₅, en los que X es oxígeno o azufre,

Alq es un grupo alquilo, y

R₄ y R₅ son iguales o diferentes y son H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y están además opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;

los grupos -NZC(=X)(NH)_qR₆, -Alq-NZC(=X)(NH)_qR₆, -C(=X)R₆, o -Alq-C(=X)(NH)_qR₆,

en los que Z es H o C(=X)R₆ en los que cada X y cada R₆ es igual o diferente,

q es 0 ó 1 y, cuando q es 1, (NH)_q está opcionalmente sustituido con un grupo metilo, etilo o trifluorometilo,

X es oxígeno o azufre,

Alq es un grupo alquilo, y

R₆ es H, OH, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y está opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo o,

cuando C(=X) es CO, entonces C(=X)R₆ puede formar un grupo éster o tioéster; los grupos -NHSO₂R₇, -SO₂R₇, -SOR₇ o -SR₇,

en los que R₇ es OH o amino, o R₇ es alquilo, aralquilo, alquilamino, aralquilamino, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;

y grupos heterociclilo saturados o insaturados, siendo dichos grupos heterociclilo mono o bicíclicos y estando opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, en el que el grupo b está constituido por: átomos de halógeno; grupos hidroxilo; carboxilo; aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y grupos diacilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o un grupo diacilamino; CONH₂; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil) amino,

en los que, en los grupos a y b, cualquiera de los componentes alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos por al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y en los que cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo,

y cuando n es al menos dos, entonces dos grupos adyacentes R pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros con Ar, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido además con un grupo oxo o un sustituyente seleccionado del grupo b como se definió anteriormente,

con la condición de que, cuando p es 0, Ar no es tiazolilo u oxazolilo, ya sea no condensado o condensado con un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico en el que el o cualquiera de los heteroátomos es nitrógeno,

y sus sales y ésteres.

2. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1, en el que Y es oxígeno.

3. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R₁ y R'₁, son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo monocíclico, un grupo heteroarilo monocíclico, o R₁ y R'₁, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:

en la que A es como se definió en la reivindicación 1,

en el que cada uno de R₁ y R'₁, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c según se definió en la reivindicación 1.

4. Un compuesto, sal, o éster, según la reivindicación 3, en el que R₁ y R'₁, representa cada uno un radical fenilo, piridinilo, o tienilo, o R₁ y R'₁, representan una estructura de anillos condensados como se definió en la reivindicación 1, en el que cada uno de R₁ y R'₁, o dicha estructura de anillos condensados formada de ese modo, está opcionalmente sustituido como se definió en la reivindicación 1.

5. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 3 ó 4, en el que cada uno de R₁ y R'₁, o dicha estructura de anillos condensados formada de ese modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de flúor o cloro, grupos hidroxi, grupos alcoxi lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, grupos trifluorometilo y trifluorometoxi, y grupos -CN,

y en el que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente.

6. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R₁ y R'₁, representa un grupo fenilo, piridinilo, o tienilo, opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₂ y R'₂, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado que contiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido en la reivindicación 1.

8. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R₂ y R'₂, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un grupo metilo o etilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos trifluorometilo, grupos alcoxi, grupos hidroxialquilo y grupos alquilo.

9. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 8, en el que R₂ y R'₂, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: grupos trifluorometilo y grupos alquilo.

10. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada Ar es un grupo arilo o heteroarilo seleccionado del grupo constituido por: fenilo, naftilo, heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos.

11. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 10, en el que cada Ar está seleccionado del grupo constituido por: grupos fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

12. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 11, en el que Ar es fenilo.

13. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es 0.

14. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R comprende el resto C(=X) en el que X es oxígeno.

15. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R comprende Alq, en el que Alq es metileno o etileno.

16. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa el grupo -NZC(=X)(NH)_qR₆ o -Alq-NZC(=X)(NH)_qR₆ en el que Z es hidrógeno.

17. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa un grupo -NHSO₂R₇, -SO₂R₇, -SOR₇, o -SR₇, en el que R₇ es OH, amino, alquilo, hidroxialquilo o trifluorometilo.

18. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa un grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo.

19. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 18, en el que sólo un R representa un grupo arilo o heteroarilo.

20. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa un grupo seleccionado del grupo constituido por: oxazolilo, metiltetrazolilo, isoxazolilo, furanilo, isoxazolilo, bencimidazolilo y tiofeno.

21. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que no más de dos sustituyentes R se seleccionan de dichos sustituyentes a.

22. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R se selecciona de hidrógeno y sustituyentes a': átomos de flúor; átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos bencilcarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH₂; grupos alquilamido; alquiltio; alquilsulfóxido; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y grupos di(alquilsulfonil)amino; grupos trifluorometilsulfóxido; trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di(trifluorometilsulfonil)amino; alquilcarbonilalquilo; y grupos heterociclilo monocíclicos saturados, estando dichos grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se definió la reivindicación 1.

23. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes b se seleccionan de sustituyentes b' constituidos por: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo y alcoxilo lineales y ramificados; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino y dialquilamino; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil)amino.

24. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R se selecciona de hidrógeno y del grupo constituido por sustituyentes a'' seleccionados del grupo: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino y dialquilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino o dialquilamino; CONH₂; grupos alquilcarbonilalquilo; alquiltio; sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y grupos di(alquilsulfonil)amino; grupos trifluorometilsulfóxido; trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di(trifluorometilsulfonil)amino; grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo que no están más sustituidos.

25. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ningún componente alquilo, alquenilo o alquinilo tiene más de 4 átomos de carbono.

26. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cualquier sustituyente alquilsulfonilo es un sustituyente metilsulfonilo.

27. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1, seleccionado de:

metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

3-(4-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(3-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(2-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1-(2-morfolin-4-il)urea;

3-(3,4-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

etiléster del ácido 4-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-trifluorometoxifenil)urea;

3-(3-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea;

3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-bromo-6-trifluorometil-fenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

metiléster del ácido 4-metoxi-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

metiléster del ácido 4-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

metiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

3-(2-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(3-acetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometoxifenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-etilsulfonil-6-metoxifenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-hidroxietanosulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;

metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-2-metilbenzoico;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometanosulfonilfenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-propionilfenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfonilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-etilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-isopropilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-cloro-3-metilsulfanilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)urea;

3-(3,5-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-yodofenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(3-dimetilaminofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

clorhidrato de tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

clorhidrato de 3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfinilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

clorhidrato de isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

2-hidroxiéster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

clorhidrato de isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

benciléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzamida;

3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;

3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiobenzamida;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(4-metiltiazol-2-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-formilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4-cloro-3-formilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-[4-cloro-3-(1-hidroxietil)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea;

clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il)fenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il-4-clorofenil)urea;

3-[4-cloro-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-[4-cloro-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-bifenil-4-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

bifenil-3-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piridin-3-ilfenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-3-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-[3-(5-clorotiofen-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-tiofen-3-ilfenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(2',4'-diclorobifenil-3-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(3-metilisoxazol-5-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-[3-(1H-bencimidazol-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(3-benzotiazol-2-ilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)urea;

3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(1H-indazol-6-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-isoquinolin-7-il-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(2-cloro-bencil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-tiofen-2-ilmetilurea;

1-(3, 3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1-naftalen-1-iletil)urea;

metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiofen-2-carboxílico;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-piridin-3-ilurea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(1-bencil-1H-benzimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-fenil-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-pirazin-2-ilurea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-tiazol-2-ilpirimidin-2-il)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

3-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)urea;

etiléster del ácido 5-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-3-propil-isoxazol-4-carboxílico;

3-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea.;

metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea;

diclorhidrato de 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)urea;

metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico;

1-(3,3-di-tiofen-2-ilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

metiléster del ácido 3-[3-(3,3-ditiofen-2-il-propil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;

diclorhidrato de 1-(3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-tiomorfolin-4-iletil)urea;

1-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-etil]-1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]urea;

3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;

3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(-5-fenil[1,3,4] tiadiazol-2-il)-urea;

metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)ureido]-5-feniltiofen-2-carboxílico;

3-[2-(4-clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridin-3-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;

etiléster del ácido 2-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;

metiléster del ácido 6-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotínico;

3-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;

3-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;

etiléster del ácido 2-(4-clorobencil)-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureido]oxazol-4-carboxílico;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;

6-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotinamida; y

clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1,4,6-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)urea.

28. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1, seleccionado de:

metiléster del ácido 3-[3-(3,3difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,

isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,

isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,

tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-etilcarbonilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,

1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,

3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,

1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea y su clorhidrato,

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,

1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,

3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea,

metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico,

1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea,

3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea,

1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea.

29. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.