DERIVADOS DE TIAZOLO-PIRIMIDINA/PIRIDINA-UREA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ADENOSINA A2B.

Un compuesto de la formula I **Fórmula** R1 5 en la que X es C o N,

R1 es alcoxi C1-4, R2 es hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2, R3 es hidrogeno o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones de la for- mula **Fórmula** en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromatico elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, N H O N S X R N 2 NR3R4 I N R4 R3 Ya ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener ademas 0, 1 o 2 sustituyentes no aromaticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoilo y (alquilo inferior)carbamoilo, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones de la formula Yh R3 N R4 en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 o 3 atomos del anillo, uno de los cuales es un heteroatomo e Yh esta susti- tuido por un grupo aromatico, que en el caso de un atomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrogeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos 25 forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que esta benzo- fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o trisustituido, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un piperidinilo, que esta espiro-fusionado con un anillo heterociclico saturado de 5 o 6 eslabones que contiene 1 o 2 heteroatomos, dicho anillo heterociclico esta unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido y dicho anillo heterociclico puede tener ademas 0, 1 o 2 sustituyentes no aromaticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de urea al que estan unidos forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en posicion 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en posicion 5, dicho sustituyente de la posicion 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, o las sales o esteres farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde el termino "alquilo inferior", solo o en combinacion, significa un grupo alquilo que contiene un maximo de seis atomos de carbono

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I:

R1

y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los

10 mismos, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos a continuación. Se cree que estos compuestos actúan primariamente como antagonistas del receptor de adenosina A2B y por ello que tienen potencial para el tratamiento de la diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, a su obtención y a la fabricación de medicamentos que los contienen para utilizar en el control o la prevención de las enfermedades recién mencio

20 nadas, en especial de la diabetes. La adenosina es un autocoide producido en muchos tejidos, que media en varias funciones a través de cuatro sub-tipos de receptor, el de la A1, A2A, A2B y A3. Los cuatro receptores pertenecen al grupo de los receptores unidos sobre la proteína G (GPCR), que contienen siete dominios hidrófobos

helicoidales, que se extienden en la membrana de plasma y están conectados mediante bucles hidrófilos extracelulares e intracelulares. Los receptores de A1 y A3 se unen a las proteínas Gi y Go, mientras que los receptores de la A2A y A2B se unen a las proteínas Gs. Por estas diferencias, la adenosina señala un aumento de los niveles intracelulares de cAMP mediante su acción a través de los receptores de A2A y A2B y una disminución a través de los receptores de A1 y A3. Además, la adenosina aumenta los niveles intracelulares del ion calcio a través del receptor de A2B, gracias a su fijación sobre las proteínas Gq.

Los compuestos de la fórmula I tienen una potente actividad antagonista del receptor de la adenosina humana A2B, que puede medirse en un ensayo CHO-A2B-cAMP.

El estudio del rol de la actividad funcional del receptor de la A2B en varios tipos de células se ha complicado por la ausencia de agonistas selectivos de A2B y se antagonistas contra los tres receptores restantes. Por ejemplo, la actividad funcional de receptor de A2B se deduce por la ausencia de efectos de los agonistas y antagonistas selectivos en los tres receptores restantes de la adenosina, mientras que emiten respuestas con el NECA, un agonista potente y no selectivo del receptor de adenosina. Normalmente, el rol del receptor A2B en un tipo determinado de células se identifica cuando se observa el siguiente orden singular de potencia agonista; NECA (no selectivo) >PIA (agonista selectivo de A1) >IB-MECA (agonista selectivo de A3) >CGS-21680 (agonista selectivo de A2A).

Se ha determinado que la potencia agonista relativa de la adenosina frente a sus cuatro receptores y se ha encontrado que es A1 (EC50 – 0,31 µM) >A3 (EC50 – 0,29 µM) >A2A (EC50 – 0,7 µM) >A2B (EC50 – 24 µM), lo cual sugiere un sol exclusivo del receptor de A2B en condiciones de estrés crónico, muy oxidante, que incluyen, pero no se limitan a: hiperglucemia, activación de mastocitos e inflamación del tracto gastrointestinal. A pesar de la baja potencia agonista de la adenosina con el receptor de A2B se han descrito numerosos compuestos que tienen una alta potencia antagonista del receptor de A2B.

Empleando agonistas y antagonistas específicos, los investigadores de Eisai han puesto de manifiesto el rol clave del antagonismo del receptor de A2B para inhibir la producción de glucosa hepática y se ha demostrado además que un potente inhibidor del antagonista del receptor de A2B y un inhibidor de la producción de la glucosa en los hepatocitos primarios de ratas reducen los niveles de glucosa en ayunas y en estado alimentado de ratones KK-Ay, un modelo bien reconocido de diabetes de tipo 2. Por tanto, los compuestos de la presente invención tienen utilidad para prevenir y/o tratar la diabetes de tipo 2.

Los receptores de A2B están también presentes en las membranas de plasma de las células endoteliales y se ha observado que estimulan su crecimiento. Por ello, esto conducirá al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Un objeto de esta invención es prevenir y/o tratar

las enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de vasos sanguíneos, como en la retinopatía diabética. Aplicando técnicas de inmunofluorescencia con un anticuerpo anti-humano específico de A2B se constata la presencia de receptores de A2B en mastocitos de pulmón humano obtenidos de células de enfermos asmáticos por lavado broncoalveolar. Por tanto, el compuesto de la fórmula I permite aplicar un método de prevención y/o tratamiento del asma, de enfermedades broncoespásticas y alérgicas así como de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.

Los receptores de A2B se han encontrado en el colon, en dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales y aumentan la secreción del ión cloruro en respuesta a la inflamación del tracto gastrointestinal en enfermedades del tipo diarrea. Por tanto, los compuestos de la fórmula I permiten aplicar un método de tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluida la diarrea.

Con mayor detalle, la presente invención se refiere a 20 un compuesto de la fórmula I

R1

en la que X es C o N, R1 es alcoxi C1-4,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino,

5º R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula enlaqueR3yR4sonambosCH2ºunoesCH2yelotroesun metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo, uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzofusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o trisustituido, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior,

o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en posición 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo,

o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

10 Los compuestos preferidos entre los recién descritos son aquellos, en los que R2 es hidrógeno o hidroxi, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino.

Otros compuestos...

1. Un compuesto de la fórmula I

R1

5 en la que X es C o N, R1 es alcoxi C1-4, R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3,

10 R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fór

15 mula

en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado

20 de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo

5 y (alquilo inferior)carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula

**(Ver fórmula)**

N

R4

10 en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo, uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está susti15 tuido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, 20 aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos 25 forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo

fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o trisustituido, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un 2,5-diaza-[2.2.1]-bicicloheptano sustituido en posición 5 o un 2,5-diaza-[3.3.0]-biciclooctano sustituido en posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo,

o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo que contiene un máximo de seis átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula

en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado

5 de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no

10 aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo, o

15 R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula

en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un

20 metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos, dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido, y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior.

5. El compuesto de la reivindicación 3 en los que el anillo heterocíclico formado con R3 y R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

6. Los compuestos de la reivindicación 9, que tienen la fórmula:

**(Ver fórmula)**

R1

en la que R5 es arilo, aralquilo, aroílo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, arilaminoalquilo, arilhidroximetilalquilo, arilalcoxi

5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo o aroilaminoalquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

XH

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

S N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R2

N

R8

O

, en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y 10 uno de R6-R8 es un metileno que tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: uno aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y 15 aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)carbamoílo.

8. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la 20 fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R10

O

en la que uno de R9 y R10 es CH2 y el otro es un metileno que

tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: uno

aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático

5 se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo,

ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo,

ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no

aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino,

carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior)10 carbamoílo.

9. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que 15 R11 es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1-4.

10. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R12

N

**(Ver fórmula)**

X

H

N

N

SN

R2

N

O

O

en la que Z es carbono o nitrógeno y R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido.

11. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene 5 la fórmula

R1

en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior

o alquilsulfonilo inferior.

10 12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino,

15 ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo.

13. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula

en la que R16 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroxi

5 metilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo.

14. El compuesto según la reivindicación 1, que se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3

10 trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico,

15 (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3ciano-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2cloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3

20 metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,4-difluor-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico,

(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida 4-(3-nitrobencil)-piperazina-1-carboxílico, 3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoato de metilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dimetoxi-bencil)piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3difluormetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[1(3-cloro-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-fenetil-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, ácido {3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)

piperazin-1-ilmetil]-fenoxi}-acético,

(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-dicloro-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5fluor-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2hidroxi-3-metil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, ácido 2-hidroxi-3-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-ilmetil]-benzoico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6morfolin-4-il-piridin-3-il-metil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4bencil-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-2-metanosulfonil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,4-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4metoxi-3-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3ciano-4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-piperazina-1-carboxílico,

(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(6trifluormetil-piridina-3-carbonil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-benzoil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-bencenosulfonil)-piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[3(trifluormetil)fenil]piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-(4trifluormetil-fenil)-morfolina-4-carboxílico, 1-[(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida] 3-tiazol-2ilamida del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico, 1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-3-(4-trifluormetoxi-bencil)-piperidina-3-carboxilato de etilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4'hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3,4dihidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2ºxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,

(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico, trifluoracetato, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxílico, 5-cloro-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)1-(metilsulfonil)espiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida, 1,2-dihidro-5-metoxi-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)1-metilespiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida, 1-(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida, 1-(ciclopropilmetil)-1,2-dihidro-5-cloro-N-(7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il)espiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'carboxamida, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4ºxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2fenil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(5cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carboxílico,

(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(3trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3bencil-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(2ºxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencenosulfonil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4cloro-bencenosulfonil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-bencil)-piperidina-1-carboxílico, 2-[1-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperidina-4-sulfonil]-benzoato de metilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(3cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico,

(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4'hidroxi-6-trifluormetil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4acetilamino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4amino-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4[(6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-(4fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(4cloro-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(4trifluormetil-bencil)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-[2(3-trifluormetil-fenoxi)-etilamino]-pirrolidina-1-carboxílico,

(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (R)3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido (S)3-(4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino)-pirrolidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 8trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 6trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico. 4-fluor-N-{2-[3-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-ureido]-etil}-3-trifluormetil-benzamida, 1-[2-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-etil]-3-(7-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-urea, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 3-(7metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-1-metil-1-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]urea-4-[1-(3-cloro-fenil)-2-hidroxietil]-piperazina-1-carboxílico, (3-cloro-fenil)-[4-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil)-piperazin-1-il]-acetato de metilo, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-[2metoxi-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico,

(5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico, (5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-il)-amida del ácido 4hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenil]piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 3-(4fluor-3-trifluormetil-bencilamino)-pirrolidina-1-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amida del ácido 4-(3trifluormetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico.

15. Composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.

16. Antagonistas de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

17. El uso de antagonistas de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes de tipo 2, retinopatía diabética, asma, enfermedades broncoespásticas y alérgicas, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y diarrea.