Derivados de tiazol y uso de los mismos.

Un derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (1),

en la que:

R1 se selecciona entre H o acilo, acilo opcionalmente sustituido;

R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona a partir de los siguientes grupos tienilo, definidos como T1:

donde:

R4 se selecciona entre

un grupo sulfonilo SO2-R, en el que R se selecciona entre arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido conhalógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; arilo opcionalmentesustituido, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo.heteroalquilo;

Derivados de tiazol y uso de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados de tiazol de Fórmula (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos o lesiones pulmonares. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de tiazol para la modulación, notablemente la inhibición, de la actividad o el funcionamiento de las fosfoinositida 3-cinasas, PI3K.

Antecedentes de la invención Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) tienen una función de señalización crítica en la proliferación celular, la supervivencia celular, vascularización, tráfico de membrana, transporte de glucosa, excrecencia de neuritas, plegamiento de membranas, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296. 1655-1657 y Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev, Biochem., 70, 535-602) .

Se denomina PI3K a una familia de cinasas lipídicas que, en mamíferos, consiste en ocho PI3K identificadas que se dividen en tres subfamilias de acuerdo con su estructura y su especificidad de sustrato.

El grupo de clase 1 de PI3K consiste en dos subgrupos, Clase IA y Clase IB.

La Clase IA consiste en una unidad reguladora de 85 kDa (responsable de interacciones proteína-proteína mediante la interacción de homología del dominio Src 2 (SH2) con los residuos fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 110kDa. Existen tres formas catalíticas (p100a, p110º y p1105) y cinco isoformas reguladoras (p85a, p85º, p55y, p55a y p50a) para esta clase.

La Clase IB es estimulada por las subunidades ºy de proteína G de proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de la Clase IB es PI3Ky (subunidad catalítica p110y que forma complejo con una proteína reguladora de 101 kDa, p101) .

La Clase II de PI3K comprende las isoformas a, º y y, que tienen aproximadamente 170 kDa y se caracterizan por la presencia de un dominio C-terminal C2.

La Clase III de PI3K incluye las 3-cinasas específicas de fosfatidilinositol.

Las isoformas conservadas evolutivas p110a y º se expresan de manera ubicua, mientras que la 6 y la 7 se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck el al., 1997, Trends Biochem Set, 22 (7) , 267-72) . Su expresión podría también ser regulada en un modo inducible dependiendo del tipo de tejido celular y del estímulo, como así también del contexto de la enfermedad.

Las PI3K son enzimas implicadas en la señalización de fosfolípidos y son activadas en respuesta a una diversidad de señales extra-celulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones célula-célula) , hormonas, citocinas, virus y neurotransmisores, y también mediante regulación cruzada intracelular por otras moléculas de señalización (comunicación, donde la señal original puede activar algunas vías paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K mediante eventos de señalización intracelular) , tales como pequeñas GTPasas, cinasas o fosfatasas, por ejemplo.

El fosfatidilinositol (PtdIns) es el bloque de construcción básico para los lípidos de inositol intracelulares en células eucarióticas, que consiste en D-myo-inositol-1-fosfato (InsIP) acoplado mediante su grupo fosfato a diacilglicerol. El grupo cabecera de inositol de Ptdlns posee cinco grupos hidroxi libres y se descubrió que tres de éstos están fosforilados en las células en distintas combinaciones. El PtdIns y sus derivados fosforilados se denominan colectivamente fosfolípidos de inositol o fosfoinositidas (PI) . Se han documentado ocho especies de PI en células eucarióticas (Vanhaesebroeck et al., 2001, más arriba) . Los PI residen todos en membranas y son sustratos para las cinasas, fosfatasas y lipasas.

In vitro, las PI3K fosforilan el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol en tres sustratos distintos: fosfatidilinositol (PtdIns) , fosfatidilinositoM-fosfato (PI (4) P) y fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) , respectivamente generando tres productos de lípidos, a saber fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI (3) P) , fosfatidilinositol 3, 4-bisfosfato (PI (3, 4) P2) y fosfatidilinositol 3, 4, 5-trisfosfato (PI (3, 4, 5) P3 (véase Esquema A a continuación) .

Esquema A

El sustrato preferido para las PI3K de Clase I es PI (4, 5) P2. Las PIK de Clase II tienen una fuerte preferencia por PtdIns como sustrato frente a PI (4) P y PI (4, 5) P2. Las PI3K de Clase III utilizan solamente PtdIns como sustrato in vivo y tienden a ser responsables de la generación de la mayoría de PI (3) P en células (Vanhaesebroeck et al., 2001, arriba) .

La vía de señalización intracelular de las fosfoinositidas comienza con la unión de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por el receptor heterólogo (p. ej., tirosina cinasa de receptores) ) a un receptor de transmembranas unido a la proteína G integrado a la membrana plasmática, resultando en la activación de las PDK.

Una vez activadas, las PDK convierten el fosfolípido de la membrana PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3 que a su vez puede convertirse en otra forma fosforilada 3' de fosfoinositidas por la fosfatasas de fosfoinositida específicas de 5', por ende la actividad enzimática de PI3K resulta o bien directa o indirectamente en la generación de dos subtipos de 3'fosfoinositida como segundos mensajeros en la transducción de señales intracelulares (Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59 (5) 761-79) .

El rol como segundos mensajeros de los productos fosforilados de PtdIns está implicado en una diversidad de vías de transducción de señales, incluyendo aquellas esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño de las células, la supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenación citoesquelética, cambios en la forma de las células, tráfico y ruta metabólica de vesículas (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6 (9) 347-57) . La quimiotaxis, el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, que también se denomina quimiocinas, está implicada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y cicatrización de heridas (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287 (5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15 (11) 2019-21 y Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2 (2) 108-15) .

Por lo tanto, se cree que la activación de PI3-cinasa está implicada en una gama de respuestas celulares que incluyen crecimiento, diferenciación y apoptosis celular (Parker et al, , 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05) .

Estudios bioquímicos recientes revelaron que las PI3K de Clase I (p. ej., la isoforma de Clase IB PI3Ky) son enzimas cinasas específicas duales, es decir, exhiben tanto actividad de cinasas lipídicas (fosforilación de fosfo-inositidas) como actividad de proteínas, ya que son capaces de inducir la fosforilación de otras proteínas como sustratos, incluyendo la auto-fosforilación como mecanismo regulador intramolecular.

Las PI3K parecen estar involucradas en una serie de aspectos de activación de leucocitos. Se ha demostrado que una actividad de PI3-cinasa asociada a p85 se asocia físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula co-estimuladora importante para la activación de células T en respuesta a antígenos. Estos efectos están unidos a incrementos en la transcripción de un número de genes que incluyen la interleucina-2 (IL-2) , un importante factor de crecimiento de células T (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16) . La mutación de CD28 de modo tal que puede interactuar por más tiempo con la PI3-cinasa conduce a una incapacidad de iniciar la producción de IL-2, lo que indica una función crítica de la PI3-cinasa en la activación de células T.

Los procesos celulares en los que las PI3K cumplen una función esencial incluyen supresión de apoptosis, reorganización del esqueleto de actina, crecimiento de miocitos cardiacos, estimulación de glucógeno sintasa por insulina, generación de superóxido e... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (1) ,

en la que: R1 se selecciona entre H o acilo, acilo opcionalmente sustituido; R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona a partir de los siguientes grupos tienilo, definidos como T1:

donde: R4 se selecciona entre un grupo sulfonilo SO2-R, en el que R se selecciona entre arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; un grupo aminosulfonilo SO2-NRR' en el que cada R, R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y halógeno; como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, como también sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un derivado de tiazol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es acetilo.

3. Un derivado de tiazol de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es metilo.

4. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es el grupo tienilo T1,

5. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es el grupo tienilo T2.

6. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es un grupo sulfonilo SO2-R.

7. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es un grupo 40 aminosulfonilo SO2-NRR'.

8. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 y R6 son H.

9. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre los siguientes compuestos:

N-{5-[5- ({[2- (dimetilamino) etil]amino}sulfonil) -3-tienil]-4-metil-1, 3-tiazol-2-il}acetamida; N-[4-metil-5- (5-{[ (2-morfolin-4-iletil) amino]sulfonil}-3-tienil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N-[4-metil-5- (5-{[ (2-piperidin-1-iletil) amino]sulfonil}-3-tienil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N-{4-metil-5-[5- (piperazin-1-ilsulfonil) -3-tienil]-1, 3-tiazol-2-il}acetamida; N-{5-[5- ({[3- (dimetilamino) propil]amino}sulfonil) -3-tienil]-4-metil-1, 3-tiazol-2-il}acetamida; N-[4-metil-5-{5-{[ (1-metilpiperidin-4-il) amino]sulfonil}-3-tienil-1, 3-tiazol-2-il-acetamida; N- (4-metil-5-{5-[ (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; [1- ({4-[2- (acetilamino) -4-metil-1, 3-tiazol-5-il]-2-tienil} sulfonil) piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo; N- (5-{5-[ (3-hidroxipirrolidin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; N-[5- (5-{[ (3-hidroxipropil) amino]sulfonil}-3-tienil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5- (5-{[ (cis-4-hidroxiciclohexil) amino]sulfonil}-3-tienil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N- (5-{5-[ (4-metoxipiperidin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; N-[4-metil-5- (5-{[4- (metilamino) piperidin-1-il]sulfonil}-3-tienil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5- (5-{[[2- (dimetilamino) etil] (metil) amino]sulfonil}-3-tienil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5- (5-{[ (1S, 5S, 7S) -7- (hidroximetil) -6, 8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}-3-tienil) -4-metil-1, 3-tiazol-2il]acetamida; N-[5- (5-{[ (2-hidroxietil) amino]sulfonil}-3-tienil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N- (5-{5-[ (4-hidroxipiperidin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; N-[5- (5-{[ (2, 3-dihidroxipropil) amino]sulfonil}-3-tienil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il]acetamida; N- (4-metil-5-{5-[ (1H-tetrazol-5-ilamino) sulfonil]-3-tienil}-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; N-{4-metil-5-[5- (pirrolidin-1-ilsulfonil) -3-tienil]-1, 3-tiazol-2-il} acetamida; 4-metil-5-{5-[ (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-1, 3-tiazol-2-amina; 5-[ (4-metil-5-{5-[ (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-1, 3-tiazol-2-il) amino]-5-oxopentanoato de metilo; 1-{[4-{2-amino-4-metil-1, 3-tiazol-5-il) -2-tienil]sulfonil}piperidin-4-ol; N-{4-metil-5-[5- (morfolin-4-ilsulfonil) -3-tienil]-1, 3-tiazol-2-il}acetamida; N- (5-{2-cloro-5-[ (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; N- (5-{5-[ (3-hidroxipiperidin-1-il) sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1, 3-tiazol-2-il) acetamida; N- (5-{5-