DERIVADOS DE TIAZOL CONDENSADOS COMO INHIBIDORES DE CINASA.

El uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias,

autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas, de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: en la que -X- representa un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) o (h): R 1 y R 2 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6), arilo, aril-alquilo de (C1-6), heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R 1 y R 2 , cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R 1 y R 2 , cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes; R 3 y R 4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6), arilo, aril-alquilo de (C1-6), aril-alquenilo de (C2-6), aril-alquinilo de (C2-6), biaril-alquilo de (C1-6), heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6), heterocicloalquil C3-7-carbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-6), heteroaril-aril-alquilo de (C1-6) o aril-heteroaril-alquilo de (C1-6), cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R 3 y R 4 , cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R 3 y R 4 , cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes; y R 5 y R 6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6

Derivados de tiazol condensados como inhibidores de cinasa La presente invención se refiere al uso de una clase de derivados de tiazol condensados en terapia. Más particularmente, la invención proporciona un uso terapéutico para una familia de derivados de 5, 6-dihidro-1, 3benzotiazol-7 (4H) -ona, y sus análogos, que están sustituidos en posición 2 con un resto morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de las enzimas fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) , y en consecuencia son beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas.

La ruta de PI3K está implicada en diversas funciones fisiológicas y patológicas que se cree que intervienen en diversas enfermedades humanas. Por tanto, las PI3Ks proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico a través de la membrana, transporte de glucosa, crecimiento neurítico, plegamiento de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxia (véanse S. Ward et al., Chemistr y & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward y P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434) ; y se sabe que están implicadas en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (véase M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376) . La sobrerregulación aberrante de la ruta de PI3K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (véase S. Brader y S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8) .

Los compuestos de uso en la presente invención, siendo inhibidores de PI3K potentes y selectivos, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos humanos. Estos incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, síndrome inflamatorio intestinal, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares, incluyendo trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (p.ej. durante la insuficiencia cardíaca) ; alteraciones neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal y ataques; trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; enfermedades oncológicas, incluyendo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma y cánceres humanos de hígado, huesos, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cuello uterino; dolor y trastornos nocirreceptivos; y alteraciones oftálmicas, incluyendo la degeneración macular asociada con la edad (ARMD) .

Además, los compuestos de uso en la presente invención pueden ser beneficiosos como estándares farmacéuticos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de uso en esta invención pueden ser útiles como ligandos radiológicos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a enzimas PI3K.

Los compuestos específicos 2- (morfolin-4-il) -5, 6-dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona, 5, 5-dimetil-2- (morfolin-4-il) -5, 6dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona, 2- (morfolin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-[1, 3]tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona y 7, 7-dimetil2- (morfolin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-[1, 3]tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona se describen en Russian Journal of General Chemistr y (traducción de Zhurnal Obshchei Khimii) , 2000, 70[5], 784-787; pero no se atribuye ninguna utilidad terapéutica a ninguno de los compuestos allí descritos.

Los compuestos de uso en la presente invención son inhibidores de PI3K potentes y selectivos que tienen una afinidad de unión (IC50) por las isoformas PI3K! y/o PI3K∀ y/o PI3K# y/o PI3K∃ de 50 %M o menos, generalmente de 20 %M o menos, normalmente de 5 %M o menos, típicamente de 1 %M o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciará que una cifra de IC50 menor representa un compuesto más activo) . Los compuestos de la invención pueden poseer una afinidad selectiva de al menos 10 veces, típicamente una afinidad selectiva de al menos 20 veces, adecuadamente una afinidad selectiva de al menos 50 veces, e idealmente una afinidad selectiva de al menos 100 veces, por las isoformas PI3K! y/o PI3K∀ y/o PI3K# y/o PI3K∃, con relación a otras cinasas humanas.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:

en la que -X- representa un grupo de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) o (h) :

R1 y R2 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R1 y R2, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquier de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes;

R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, arilalquilo de (C1-6) , aril-alquenilo de (C2-6) , aril-alquinilo de (C2-6) , biaril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquil C3-7-carbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-6) , heteroaril-aril-alquilo de (C1-6) o aril-heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes; y R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas.

Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha

representado antes, o una sal famrcéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X- representa un grupo de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) o (e) tal como se ha definido antes;

R1 y R2 son como se han definido anteriormente; y R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquil de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquil de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes;

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1. El uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas, de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

en la que -X- representa un grupo de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) o (h) :

R1 y R2 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R1 y R2, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes;

R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , aril-alquenilo de (C2-6) , aril-alquinilo de (C2-6) , biaril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquil C3-7-carbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-6) , heteroaril-aril-alquilo de (C1-6) o aril-heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R3 y R4, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, representan, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, cicloalquilo de C5-7, fenilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente benzocondensado y/o sustituido con uno o más sustituyentes; y R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes: 2- (morfolin-4-il) -5, 6-dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona; 5, 5-dimetil-2- (morfolin-4-il) -5, 6-dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona;

2- (morfolin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-[l, 3]tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona; 7, 7-dimetil-2- (morfolin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-[1, 3]tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, autoinmunitarias, 10 cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con la excepción de 5, 5-dimetil-2- (morfolin-4-il) -5, 6dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona, en asociación con un vehículo farmacéuticamenet aceptable.

5. Un compuesto de fórmula (I) , o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, con la excepción de los siguientes compuestos: 2- (morfolin-4-il) -5, 6-dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona; 5, 5-dimetil-2- (morfolin-4-il) -5, 6-dihidro-1, 3-benzotiazol-7 (4H) -ona; 20 2- (morfolin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-[1, 3]tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona; y 7, 7-dimetil-2- (morfolin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-[1, 3]tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona.

6. Un compuesto de fórmula (IIA) , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

en la qu.

25. X1- representa un grupo de fórmula (a) o (e) como se define en la reivindicación 1; R11 representa hidrógeno o alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido; y R12

representa alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R11 y R12, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo de C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más 5 sustituyentes; y R13 representa hidrógeno; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , aril-alquenilo de (C2-6) , aril-alquinilo (C2-6) , biaril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquil C3-7-carbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-6) , heteroaril-aril-alquilo de (C1-6) o aril-heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

7. Un compuesto de fórmula (IIB) , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

en la que

- X1- es como se define en la reivindicación 6;

R21 representa hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; y R22 representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C16) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R21 y R22, cuando se toman junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo de 20 C3-7 o heterocicloalquilo de C3-7, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R23 representa alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, aril-alquilo de (C1-6) , arilalquenilo de (C2-6) , aril-alquinilo de (C2-6) , biaril-alquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo de (C1-6) , heterocicloalquil C3-7-carbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de (C1-6) , heteroaril-aril-alquilo de (C1-6)

o aril-heteroaril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R23 representa alquilo de C1-6, aril-alquilo de (C1-6) , biaril-alquilo de (C1-6) , heteroaril-alquilo de (C1-6) o heteroaril-aril-alquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R23 representa indolilmetilo sustituido o no sustituido.

10. Un compuesto de fórmula (IIC) , o una sal farmacétuicamente aceptable o solvato del mismo:

en la que -X2- representa un grupo de fórmula (b) , (c) , (d) , (f) , (g) o (h) como se define en la reivindicación 1; R13 es como se define en la reivindicación 6; y R21 y R22 son tales como se definen en la reivindicación 7.

11. Un compuesto según la reivindicación 7, representado por la fórmula (IID) , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:

en la que -X1- es como se define en la reivindicación 6; R21 y R22 son como se definen en la reivindicación 7; y R33 representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

12. Un compuesto según la reivindicación 7, representado por la fórmula (IIE) , o una sal farmacéuticamente 15 aceptable o solvato del mismo:

en la que -X1- es como se define en la reivindicación 6; R21 y R22 son como se definen en la reivindicación 7:

W representa CH o N; y R43 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de (C1-6) , trifluorometilo, aril-alquilo de (C16) , hidroxi, alcoxi de C1-6, trifluorometoxi, ariloxi, aril-alcoxi de (C1-6) , alquil C1-6-tio, arilsulfonilo, alquil C1-6-sulfoniloxi, amino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, alquil C2-6-carbonilo o aminocarbonilo.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que W representa CH. 10 14. Un compuesto según la reivindicación 12 o reivindicación 13, en el que R43 representa hidrógeno.

15. Un compuesto según la reivindicación 5 como se describe aquí específicamente en uno cualquiera de los Ejemplos 1-5, 7-42.

4. 47, 49, 50, .

5. 158.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas.