Derivados sustituidos de 1,3-difenilpropano, preparados y utilizaciones.

Compuestos derivados de 1,3-difenilpropano sustituidos de fórmula general (I):

en la que:

X1 representa un átomo de halógeno, un grupo R1 o G1-R1;

X2 representa un átomo de hidrógeno;

X3 representa un grupo R3;

X4 representa G4-R4 en el que G4 representa un átomo de oxígeno;

X5 representa un grupo R5;

representando R1 un grupo alquilo halogenado;

representando R3 y R5, idénticos o diferentes, un grupo alquilo no sustituido;

representando G1 un átomo de oxígeno o de azufre;

representando R4 un grupo alquilo sustituido por un grupo COOR9;

A representa:

(i) un grupo-CR6R7 en el que:

R6 representa un átomo de hidrógeno,

y R7 representa un grupo hidroxi o un grupo -OR8, representando R8 un grupo alquilo, sustituido o no porun grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo;o

(ii) un grupo carbonilo,

D representa un átomo de carbono unido a dos átomos de hidrógeno,representando R9 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo no sustituido;sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, puros o en mezcla, mezclas racémicas, isómerosgeométricos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, formas sólidas así como sus mezclas.

Derivados sustituidos de 1, 3-difenilpropano, preparados y utilizaciones La presente invención se refiere a compuestos sustituidos derivados de 1, 3-difenilpropano, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así como a sus aplicaciones terapéuticas, en particular en los campos de la salud humana y animal.

Los inventores han demostrado, sorprendentemente, que los compuestos según la invención poseen de manera intrínseca propiedades agonistas de PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas) .

Las moléculas descritas en la invención son pues de particular interés para tratar las complicaciones asociadas al síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, la hipertensión, las enfermedades inflamatorias (asma, etc.) , las patologías neurodegenerativas (Alzheimer, etc.) , los cánceres, etc., así como para permitir la disminución del riesgo global. Preferiblemente, los compuestos según la invención son útiles para el tratamiento de dislipidemias.

La diabetes, la obesidad y las dislipidemias (concentraciones altas de colesterol LDL y triglicéridos en el plasma, colesterol HDL bajo, etc.) forman parte de los factores de riesgo cardiovascular identificados claramente que predisponen a un individuo a desarrollar una patología cardiovascular (Mensah M., 2004 ) . Estos factores de riesgo se añaden a los factores de riesgo relacionados con el estilo de vida como el tabaquismo, la inactividad física y las dietas desequilibradas. Existe un efecto sinérgico entre estos diferentes factores: la presencia simultánea de varios de ellos llevó a un dramático empeoramiento del riesgo cardiovascular y conviene entonces hablar de riesgo global ("global risk") para las enfermedades cardiovasculares. El número de casos de dislipidemia alcanzó el 43, 6% de la población en 2004 en los principales países desarrollados. El número de casos de diabetes, actualmente en claro aumento está siendo cada vez más importante en la epidemiología de las enfermedades cardiovasculares: el número de casos de diabetes se estima en 7, 6% de la población para el año 2010 (Fox-Tucker J., 2005) .

Según la Sociedad Internacional de Aterosclerosis (Sociedad Internacional de Aterosclerosis, 2003) , las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de mortalidad en los países industrializados y están siendo cada vez más frecuentes en los países en vías de desarrollo. Estas enfermedades son principalmente las enfermedades coronarias, accidente cerebrovascular isquémico y las enfermedades arteriales periféricas.

Estos datos justifican pues la adopción de medidas enérgicas para reducir significativamente la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares y la necesidad de encontrar tratamientos eficaces y complementarios a un cambio del estilo de vida, actuando sobre los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares y sus consecuencias se convierten en una emergencia global.

Los compuestos según la invención, por sus propiedades agonistas de PPAR son de particular interés para el tratamiento de patologías relacionadas con los desajustes del metabolismo de los lípidos y/o hidratos de carbono, tales como la diabetes, la obesidad, las dislipidemias o la inflamación, así como para la reducción del riesgo cardiovascular global.

Los PPAR (a, y y 5) son de hecho conocidos por estar involucrados en este tipo de enfermedades (Kota B.P. et al., 2005) : los ligandos de estos receptores se comercializan pues para el tratamiento de dichas enfermedades (Lefebvre P. et al., 2006) y numerosos moduladores de PPAR, agonistas o antagonistas selectivos o no, se encuentran actualmente en desarrollo avanzado. Un modulador de PPAR con efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina, la obesidad, las dislipidemias, la hipertensión y/o la inflamación podría ser utilizado en el tratamiento de síndrome metabólico (o síndrome X) (Liu Y. y Miller A., 2005) .

La familia de los PPAR comprende tres isoformas, denominadas a, y y 5 (todavía denominada º) , cada una codificado por un gen diferente. Estos receptores forman parte de la superfamilia de los receptores nucleares y los factores de transcripción que se activan por la unión de ciertos ácidos grasos y/o sus metabolitos lipídicos. Los PPAR activados forman heterodímeros con los receptores del ácido 9-cis retinoico (RXR o receptor X retiniano) y se fijan a elementos de respuesta específicos (PPRE o Elemento de respuesta del proliferador de peroxisomas) en el activador de sus genes diana, lo que permite el control de la transcripción.

El PPAR controla el metabolismo de los lípidos (hepático y muscular) y la homeostasis de la glucosa, influye en el metabolismo intracelular de los lípidos y de los azúcares para un control directo de la transcripción de los genes que codifican proteínas implicadas en la homeostasis de los lípidos, ejerce efectos antiinflamatorios y antiproliferantes y evita los efectos proaterogénicos de la acumulación de colesterol en los macrófagos estimulando la salida de colesterol (Lefebvre P., Chinetti G., Fruchart J.C. y Staels B., 2006) . Los fibratos (fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, gemfibrozilo) , por medio de PPARa, se utilizan así clínicamente en el tratamiento de determinadas dislipidemias reduciendo los triglicéridos y aumento las concentraciones de colesterol HDL (High Density Lipoprotein) .

El PPARy es un regulador clave de la adipogenia. Además, está implicado en el metabolismo lipídico de los adipocitos maduros, en la homeostasis de la glucosa, en particular en la resistencia a la insulina, en la inflamación,

en la acumulación de colesterol en los macrófagos y en la proliferación celular (Lehrke M. y Lazar M.A., 2005) . Por consiguiente, PPARy desempeña una función en la patogenia de la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes. Las tiazolidindionas (Rosiglitazona, Troglitazona, etc.) Son ligandos del receptor PPARy utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Hay ligandos de PPAR5 (L-165041, GW501516 actualmente en desarrollo clínico) , pero ningún ligando de PPAR se utiliza actualmente como medicamento. Este receptor es sin embargo un objetivo atractivo para el desarrollo de medicamentos utilizados en el tratamiento de dislipidemias, la aterosclerosis, la obesidad y la resistencia a la insulina: PPAR5 está implicado en efecto en el control del metabolismo de los lípidos y carbohidratos, en el balance de energía en la neurodegeneración, en la obesidad, en la formación de células espumosas y en la inflamación (Gross B. et al., 2005) .

Más allá de la función directa desempeñada por los ligandos PPAR en la regulación del metabolismo de los lípidos e hidratos de carbono, estas moléculas tienen un espectro de acción pleiotrópica debido a la gran diversidad de genes diana de los PPAR. Estas propiedades hacen de los PPAR múltiples dianas terapéuticas de interés para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, accidente cerebrovascular isquémico, la hipertensión, las enfermedades relacionadas con la neovascularización (retinopatías diabéticas, etc.) , las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (enfermedad de Crohn, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, etc.) , enfermedades neoplásicas (carcinogenia, etc.) , las enfermedades neurodegenerativas, las complicaciones asociadas al síndrome metabólico, resistencia a la insulina, la diabetes, las dislipidemias, enfermedad cardiovascular, la obesidad, etc., así como para permitir la reducción del riesgo general.

Los compuestos según la invención, por sus propiedades agonistas PPAR, representan por lo tanto una herramienta terapéutica atractiva para la mejora de patologías relacionadas con los trastornos del metabolismo de lípidos y/o de los hidratos de carbono, principalmente las dislipidemias, así como para la la reducción del riesgo cardiovascular general.

Más en general, actuando simultáneamente sobre varios procesos de regulación, los compuestos según la invención representan una herramienta terapéutica beneficiosa para el tratamiento de complicaciones asociadas al síndrome metabólico (cuyas características son la obesidad, especialmente la obesidad abdominal, una concentración anormal de lípidos en la sangre (elevada concentración de triglicéridos y/o baja concentración de colesterol HDL (dislipidemia) ) , una glucemia elevada y/o una resistencia a la insulina e hipertensión) , la aterosclerosis, la enfermedades cardiovasculares, la resistencia a la insulina, la obesidad, la hipertensión, la diabetes, las dislipidemias, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades inflamatorias (asma, etc.) , las enfermedades neurodegenerativas... [Seguir leyendo]

1. Compuestos derivados de 1, 3-difenilpropano sustituidos de fórmula general (I) :

(I) en la que: X1 representa un átomo de halógeno, un grupo R1 o G1-R1; X2 representa un átomo de hidrógeno; X3 representa un grupo R3; X4 representa G4-R4 en el que G4 representa un átomo de oxígeno; X5 representa un grupo R5; representando R1 un grupo alquilo halogenado; representando R3 y R5, idénticos o diferentes, un grupo alquilo no sustituido; representando G1 un átomo de oxígeno o de azufre; representando R4 un grupo alquilo sustituido por un grupo COOR9; A representa:

(i) un grupo-CR6R7 en el que: R6 representa un átomo de hidrógeno, y R7 representa un grupo hidroxi o un grupo -OR8, representando R8 un grupo alquilo, sustituido o no por

un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo; o

(ii) un grupo carbonilo, D representa un átomo de carbono unido a dos átomos de hidrógeno, representando R9 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo no sustituido; sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, puros o en mezcla, mezclas racémicas, isómeros geométricos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, formas sólidas así como sus mezclas.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por que A representa un grupo carbonilo (CO) .

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados por que X4 representa un grupo G4R4, en el que G4 representa un átomo de oxígeno y R4 representa un grupo alquilo que comprende 1 a 10 átomos de carbono y está sustituido por un grupo -COOR9, siendo R9 tal como se ha definido en la reivindicación 1.

4. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados por que el grupo X4 responde a la fórmula -OC (CH3) 2COOR9, siendo R9 tal como se ha definido en la reivindicación 1.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que R3 y R5 representan un grupo alquilo no sustituido que comprende 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que X1 representa un átomo de halógeno o un grupo G1R1, siendo G1 tal como se ha definido en la reivindicación 1 y representando R1 un grupo alquilo halogenado que lleva 1, 2 o 3 átomos de carbono.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que se seleccionan entre: Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (trifluorometoxi) fenil]-3-oxopropil]fenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (trifluorometiltio) fenil]-3-oxopropil]fenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4-bromofenil]-3-oxopropil]fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (trifluorometil) fenil]-3-oxopropil]fenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-hidroxi-3-[4- (trifluorometiltio) fenil]propil]fenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3- (piridin-3-ilmetoxi) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[4- (3- (4-yodobenciloxi) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[4- (3-metoxi-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2-[2, 6-dimetil-4-[3-[4- (3, 3, 3-trifluoropropiloxi) fenil]-3-oxopropil]fenoxi]-2-metilpropanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (2, 2, 2-trifluoroetilthio) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) propanoico, Ácido 2- (4- (3-hidroxi-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 4- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) -2, 2-dimetilbutanoico,

2- (2, 6-dimetil-4- (3-Oxo-3- (4- (Trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoate de terc-butilo, 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoato de isopropilo.

8. Composición farmacéutica que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 7, posiblemente en combinación con uno o varios otros principios activos terapéuticos y/o cosméticos.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para el tratamiento de trastornos asociados al síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la diabetes, dislipidemias, la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, la hipertensión, las enfermedades inflamatorias, las patologías neurodegenerativas o los cánceres.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para el tratamiento de las dislipidemias.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratar los factores de riesgo cardiovascular relacionados con trastornos del metabolismo de los lípidos y/o de los hidratos de carbono.