Derivados secundarios de 8-hidroxiquinolina-7-carboxamida para uso como agentes antifúngicos.

Compuestos de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos **Fórmula**

para uso como un agente antifúngico;

en donde A es:

*- (CH2)m- X1,

*- (CH2)m- C3- C8 cicloalquilo,

*- (CH2)m- W- X2,

*- (CH2)m- W- CH2- X1, o

*- (CH2)m- CHR9- (CH2)m- X1;

en donde X1 es:

* -arilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R4,

* -heterociclo, opcionalmente sustituido por uno o dos R5,

* -C1-C8 alquilo,

*- CH (OH)- fenilo,

* -S-fenilo,

*- NHSO2- fenilo,

* -CN,

* -OH,

* -C3-C8 cicloalquilo, o

*- 4- ciano- 2, 3, 4, 5- tetrafluoro- fenilo;

en donde X2 es:

* -arilo,

* -heterociclo,

* -C1-C8 alquilo,

*- CH (OH)- fenilo, o

* -C3-C8 cicloalquilo;

en donde W es:

* -NH-,

* -O-.

Derivados secundarios de 8-hidroxiquinolina-7-carboxamida para uso como agentes antifúngicos.

La presente invención provee derivados de carboxamida 8 secundarios 7 hidroxiquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso como agentes antifúngicos. Específicamente, estos compuestos fueron probados contra Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger y Scopulariopsis Brevicaulis. Estos compuestos son activos contra especies Candida tales como Candida Albicans y Candida Glabrata.

Antecedentes de la invención Los hongos patógenos se pueden dividir en dos categorías: hongos que son capaces de inducir enfermedades en sujetos normales y hongos menos invasivos que son capaces de producir enfermedades sólo en huéspedes críticamente enfermos. En las últimas dos décadas hubo un aumento significativo en la incidencia de infecciones fúngicas oportunistas invasivas y la morbilidad y mortalidad asociada. Esto se debe principalmente a los grandes avances en la medicina moderna que ha incrementado la supervivencia de pacientes críticos tales como los de las unidades de cuidados intensivos (UCI) con catéteres intravasculares y urinarios, nutrición parenteral total y hemodiálisis o conectados a sistemas de ventilación.

Las especies Candida comúnmente causan infecciones nosocomiales del torrente sanguíneo entre los pacientes en las UCI. La incidencia de hospitalizaciones en el Reino Unido de candidemia es de alrededor de 3 por 100, 000 días en cama, y 40% al 52% de todos los casos se presentan en las UCI (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34) . Este tipo de micosis es asociada frecuentemente con una considerable morbilidad y mortalidad. La rata de mortalidad atribuible es de alrededor 38%, aunque puede variar entre 5% y 71 %. Durante los últimos años hubo un aumento de la incidencia de aspergillosis invasiva pulmonar en pacientes ingresados/admitidos a las UCI. La incidencia de la enfermedad varía desde 0.3% hasta 5.8% con una rata de mortalidad general que excede el 80% (Trof R. J. et al, Intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703) . Los pacientes críticamente enfermos están en riesgo de desarrollar trastornos en inmunorregulación durante su estadía en las UCI, lo que los hace más vulnerables a infecciones por hongos. Se han descrito factores de riesgo tales como enfermedad pulmonar obstructiva, el uso prolongado de esteroides, enfermedad avanzada del hígado, terapia de reemplazo renal crónica, ahogamiento y diabetes mellitus.

Hubo también un incremento dramático en el número de pacientes inmunocomprometidos especialmente en los campos de los órganos sólidos y trasplante de médula ósea, síndromes autoinmunes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y oncología.

Alrededor del 40% de la población de trasplante de médula ósea desarrolla una infección fúngica invasiva (Khan S. A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001; 29, 31-36) . Las especies Candida y Aspergillus son los patógenos más comunes responsables por la micosis superficial e invasiva nosocomial en malignidades hematológicas y pacientes de trasplante de médula ósea. En estos pacientes es muy alta la mortalidad asociada con la candidosis sistémica es muy alta (50-90%) . En lo que respecta a trasplante de órganos sólidos, las complicaciones infecciosas son más frecuentes en pacientes con trasplantes pulmonares. Además del régimen inmunosupresor, el aumento de la susceptibilidad se debe principalmente a la constante exposición al ambiente externo. Paralelamente a la intensidad del tratamiento inmunosupresor, puede producirse la infección fúngica invasiva durante los primeros días después de la operación quirúrgica, su frecuencia es más alta en los primeros dos meses y disminuye después de 6 meses pero puede ocurrir también años después del trasplante (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186) .

Las infecciones fúngicas invasivas también son frecuentes en otro tipo de trasplante de órganos sólidos, tales como trasplantes de riñón y de hígado para el que se reportó incidencia del 5 al 50% (Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258) .

Las micosis son una de las principales causas de morbilidad en pacientes con SIDA y la incidencia y la gravedad de estas infecciones se incrementan con la progresión de la enfermedad y el consiguiente deterioro de la inmunidad mediada por las células T. La incidencia de las diferentes micosis está estrechamente relacionada con los hongos oportunistas endémicos presentes en la zona de residencia.

En términos generales las micosis más frecuentes que afectan a los pacientes con SIDA son histoplasmosis, blastomicosis, coccidioidomicosis y paracoccidiomicosis (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335340) .

Las infecciones de las mucosas por Candida también son muy comunes. En pacientes normales todas estas micosis son generalmente autolimitadas, pero en pacientes inmunodeprimidos se vuelven altamente invasivas lo que resulta en la diseminación progresiva y generalizada.

Por otra parte, la propagación de la micosis causada por organismo resistente a las terapias actuales se hizo evidente en los últimos años. Este fenómeno es particularmente evidente para las infecciones fúngicas causadas por Candida albicans y fluconazol y otros azoles (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81- 91) . Los fármacos antimicóticos actualmente disponibles no son plenamente satisfactorios debido a su espectro de actividad limitado y a los fuertes efectos secundarios asociados a su uso. El fármaco polieno Anfotericina B, por ejemplo, es activo contra Aspergillus, Zygomycete y otros mohos en cualquier forma, y debido a su toxicidad la dosis con licencia para el tratamiento de micosis invasiva es de 3 - 5 mg / kg por día. En pacientes altamente inmunocomprometidos con aspergillosis invasiva, la Anfotericina B liposomal encapsulada, administrada diariamente a 3 mg/kg, dio una respuesta favorable en el 50% de los pacientes y la rata de supervivencia de 12 semanas del 72% (Cornely O. A. et al, Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289- 1297) . El medicamento indujo nefrotoxicidad e hipocaliemia en el 14- 16% de los pacientes. Cuando se administra diariamente a 10 mg/kg, la Anfotericina B no dio ningún beneficio adicional y causó altas ratas de nefrotoxicidad (31%) .

Los azoles, introducidos en la segunda mitad de la década de 1970, son los bloqueadores de la síntesis de ergosterol. El uso de los medicamentos pertenecientes a esta familia está limitado por su reducido espectro de actividad. El voriconazol, por ejemplo, es más active que la Anfotericina B para el tratamiento de la aspergillosis invasiva pero no tiene actividad en contra de los zygomycetes (Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630- 637) . El empleo de los azoles también está limitado por la inducción de varios efectos secundarios. Los azoles interactúan con las enzimas p450 de mamíferos que resulta en la interferencia con el metabolismo de otros fármacos y, además, algunos azoles tales como ketoconazol son capaces de bloquear el canal de potasio cardiaco Kv1.5 causando prolongación del intervalo QT y 'torsade de pointes' (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735) . Las Alilaminas tales como Terbinafina enlazan a e inhiben escualeno epoxidasa resultando en un bloque de la síntesis de ergosterol. Estos fármacos son muy potentes contra Dermatophytes mientras que su actividad contra especies Candida es muy pobre. En algunos casos el tratamiento con alilaminas es seguido por reacciones cutáneas adversas severas. Un reciente estudio multinacional de casos de control (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989- 996) reveló que el tratamiento sistémico Terbinafine está fuertemente asociado con el desarrollo de una pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) . Esta enfermedad se caracteriza por la rápida aparición de muchas pústulas estériles no foliculares, usualmente acompañada por leucocitosis y fiebre. La AGEP se atribuye generalmente al tratamiento de pacientes con fármacos particulares y parece estar relacionada con una actividad alterada de las células T. El tratamiento con Terbinafina también puede inducir dermatomiositis, una enfermedad autoinmune severa del tejido conectivo caracterizado por eritema, debilidad muscular y fibrosis pulmonar intersticial (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74- 81) . Además, como una variedad de medicamentos antifúngicos, la Terbinafina puede causar lesiones severas al hígado (Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007; 13, 162- 164) .

La griseofulvina es un benzofurano introducido en 1960 para el tratamiento de las infecciones... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso como un agente antifúngico;

en donde A es: •- (CH2) m- X1, •- (CH2) m- C3- C8 cicloalquilo, •- (CH2) m- W-X2, •- (CH2) m- W-CH2- X1, o

•- (CH2) m- CHR9- (CH2) m- X1; en donde X1 es: • -arilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R4, • -heterociclo, opcionalmente sustituido por uno o dos R5, • -C1-C8 alquilo,

•- CH (OH) - fenilo, • -S-fenilo, •- NHSO2- fenilo, • -CN, • -OH,

• -C3-C8 cicloalquilo, o •- 4- ciano- 2, 3, 4, 5- tetrafluoro- fenilo; en donde X2 es: • -arilo, • -heterociclo,

• -C1-C8 alquilo, •- CH (OH) - fenilo, o • -C3-C8 cicloalquilo; en donde W es: • -NH-,

• -O-, u en donde arilo es:

• fenilo,

• naftilo,

• bifenilo,

• tetrahidro-naftilo, o

• fluorofenilo;

en donde heterociclo es un anillo de 5-, 6- o 7- miembros saturado o insaturado que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo de benceno u otro heterocíclico;

en donde -cicloalquilo es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado que incluye cualquier grupo bicíclico en el que el anillo de más arriba está conectado a un benceno, heterocíclico u otro anillo de hidrocarburo;

en donde Rg es:

• -C1-C7 alquilo,

• -C3-C8 cicloalquilo,

• -C (O) R11,

•- C (O) NHR11,

• -C (OH) R11,

• -CH2OH,

• -CO2R11, o • -arilo;

en donde R11 es:

• -H,

• -C1-C7 alquilo,

• - (CH2) mX1, o •- (CH2) m- C3- C8 cicloalquilo;

en donde R4 es:

• -F,

• -Cl,

• -Br,

• -I,

• -NO2,

• -CF3,

• -CN,

• -CH2OH

• -C1-C6 alquilo,

• -W-R10

•- (CH2) m- arilo, •- (CH2) m- heterociclo, •- (CH2) m- C3- C8 cicloalquilo •- SO2- NH- heterociclo, •- (CH2) m- NR14R15, •- (SO2) - NR14R15, •- (C=O) - NR14R15, o •- (N- C=O) - NR14R15; en donde R5 es: • -H, • -F, • -Cl, • -Br, • -CF3, • -W-R10, • -C1-C6 alquilo, •- (CH2) m- arilo, •- (CH2) m- heterociclo, o •- (CH2) m- C3- C8 cicloalquilo; en donde R10 es: • -H, • -C1-C6 alquilo, •- (CH2) m- arilo •- (CH2) m- heterociclo, •- (CH2) m- C3- C8 cicloalquilo, o •- CH (R12) R13; en donde R12 es: • -H, •- (CH2) mCO2- C1- C6 alquilo, •- (CH2) m- fenilo, •- (CH2) m- heterociclo, • -C1-C6 alquilo, •- C1- C4 alquilo NH- COOCH2- bencilo, o •- C1- C4 alquilo- S- CH3; en donde R13 es: •- NH- CO2C (CH3) 3,

• -COOH, o • -CO2R11; en donde R14 y R15, independientemente uno de otro, son seleccionados de: • -H, • -C1-C6 alquilo,

•- (CH2) m- arilo, •- (CH2) m- cicloalquilo, •- (CH2) m- heterociclo,

•- (CH2) m- W-R10,

•- (CH2) m- CN,

• tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un heteromonociclo opcionalmente sustituido de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

• tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un heteromonociclo sustituido de 5- a 8- miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados opcionalmente sustituidos o a otros heterociclos opcionalmente sustituidos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;

en donde m es un entero de 0 a 6.

2. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es- (CH2) m- X1.

3. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es un entero de 0 a 1.

4. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es • -arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos R4, • -heterociclo, opcionalmente sustituido por uno o dos R5, o • -C3-C8 cicloalquilo.

5. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es • -Cl, • -Br, • -CF3, • -W-R10, o

•- (CH2) m- NR14R15.

6. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es oxígeno.

7. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R10 es • -H, o • -C1-C6 alquilo.

8. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R14 y R15, independientemente uno de otro, son • -C1-C6 alquilo, o

• tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un hereromonociclo opcionalmente sustituido de 5- a 8- miembros que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

9. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde arilo es fenilo.

10. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es- (CH2) m- X1

en donde X1 es:

•- arilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres R4,

• -heterociclo, opcionalmente sustituido por uno o dos R5, o • -C3-C8 cicloalquilo en donde R4 es • -Cl,

• -Br,

• -CF3,

• -W-R10, o •- (CH2) m- NR14R15.

en donde R5 es -C1-C6 alquilo en donde R10 es • -H, o • -C1-C6 alquilo en donde R14 y R15 son -C1-C6 alquilo,

en donde W es oxígeno en donde m es un entero de 0 a 1.

11. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde heterociclo es 2, 3- dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxina, piridina, tiofeno, triazol, tiazol, isoxazol, benzotiazol, pirazina, imidazol o furano.

12. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: 8- Hidroxi- N- (tiofen- 2- ilmetil) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (ciclohexilmetil) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- bencilo- quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- clorobencilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- metoxifenilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- (trifluorometilo) bencilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- fenilo- quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (2- hidroxibencilo) quinolina-7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (furan- 2- ilmetil) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (piridin- 3- ilmetil) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- metoxibencilo) quinolina-7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- bromobencilo) quinolina-7- carboxamida

8. Hidroxi- N- (1, 1- dioxidotetrahidrotien- 3- il) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- (dimetilamino) bencilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (tetrahidro.

2. piran- 4- il) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- morfolinofenilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- (1H- 1, 2, 4- triazol- 1- il) fenilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (tiazol- 2- il) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin- 6- il) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (4- morfolinobencilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- ( (5- metilisoxazol- 3- il) metilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- ( (4- metiltiazol-2- il) metilo) quinolina-7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (isoxazol- 3- il) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (benzo [d] tiazol- 2- ilmetil) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- ( (5- metilpirazin- 2- il) metilo) quinolina-7- carboxamida 8- Hidroxi- N- ( (1- metilo- 1H- imidazol- 2- il) metilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- ( (4- feniltiazol-2- il) metilo) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (piridin- 4- ilmetil) quinolina- 7- carboxamida 8- Hidroxi- N- (piridin- 2- ilmetil) quinolina- 7- carboxamida

13. Un compuesto de fórmula

14. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas.

15. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha infección fúngica es de Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger, Scopulariopsis Brevicaulis o Candida, tal como Candida Albicans o Candida Glabrata.

16. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha infección fúngica es de dermatofitos y/o hongos, preferiblemente de Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger y/o Scopulariopsis Brevicaulis.

17. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha infección fúngica no es de levaduras, preferiblemente no de Candida.

18. Compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el receptor de dicho tratamiento y/o prevención es un mamífero.

19. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el receptor de dicho tratamiento y/o prevención es un humano.