DERIVADOS DE QUINICLIDINA DE ÁCIDO(HETERO)ARILCICLOHEPTANOCARBOXÍLICO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO.

Un compuesto de fórmula (I), donde R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están ambos directamente unidos forman un anillo carbocíclico alifático de 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,

hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 y alquilo C1-6 de los que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo; R3 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)02R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 y alquilo C1-6 de los que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2; R4 representa un grupo de fórmula (II) o (IIIa) o (IIIb); donde Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y la sustitución sobre el anillo en el grupo (II) puede estar en las posiciones 3 o 4; a es 1 ó 2; b es 1 ó 2; Z es -CH2-; R5 representa un grupo de fórmula (IV) donde w es 0 o 1; R6 representa alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2; cuando w es 0, y es 0; cuando w es 1, y es 0 o 1; Q representa O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, - C(O)O-, -HC=CH- o etinileno; R7 representa un grupo cíclico Cyc1 o un grupo alquilo C1-4 de los que el grupo alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, un grupo cíclico Cyc2 y - OCyc2; y R7 puede representar adicionalmente hidrógeno cuando Q representa O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- o etinileno; Cyc1 y Cyc2 cada uno independientemente representa arilo, heteroarilo, un anillo carbocíclico alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, fenilo y alquilo C1-6 en el que el fenilo o alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; R8 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R9 y R18 cada uno independientemente representa alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; y R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 y R26 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1- 6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; o cualquiera de R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, pudiendo dicho anillo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo; y X representa un anión de un ácido mono o polivalente farmacéuticamente aceptable

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/004350.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: METE, ANTONIO, FORD,Rhonan, MATHER,Andrew.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 13 de Noviembre de 2007.

Clasificación PCT:

  • A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • C07D453/02 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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Fragmento de la descripción:

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La presente invención se refiere a alquilésteres de aminoalcoholes policíclicos sustituidos con cicloalquilo, a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas, su uso en terapia y a los intermedios de uso en su preparación.

Los receptores muscarínicos son una familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) que tiene cinco miembros M1, M2, M3, M4 y M5. De los cinco subtipos muscarínicos, tres (M1, M2 y M3) se conoce que ejercen efectos fisiológicos en el tejido del pulmón humano.

Los nervios para simpáticos son la ruta principal de la vasoconstricción refleja en las vías respiratorias humanas y median en el tono de las vías aéreas liberando acetilcolina sobre los receptores muscarínicos. El tono de las vías aéreas aumenta en pacientes con trastornos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y por esta razón se han desarrollado antagonistas de los receptores muscarínicos para su uso en el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias. Los antagonistas de los receptores muscarínicos, llamados a menudo anticolinérgicos en la práctica clínica, han obtenido una amplia aceptación como terapia de primera línea para individuos con COPD, y su uso se ha revisado de forma extensiva en la bibliografía (p. ej. Lee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229).

Cuando se usan para tratar trastornos respiratorios, los antagonistas de los receptores muscarínicos se administran típicamente por inhalación. Sin embargo, cuando se administran mediante inhalación, a menudo una proporción significativa del antagonista del receptor muscarínico es absorbida en la circulación sistémica, dando como resultado efectos secundarios reportados tales como la boca seca. Adicionalmente, la mayoría de los antagonistas muscarínicos tienen una duración relativamente corta de acción, lo que requiere que sean administrados varias veces al día. Tal régimen de dosificación diario múltiple no solo es inconveniente para el paciente sino que también crea un riesgo significativo de tratamiento inadecuado debido al no cumplimiento del paciente asociado con la repetición frecuente de un calendario de dosificación.

Por lo tanto, permanece una necesidad de nuevos compuestos que sean capaces de bloquear los receptores muscarínicos. En particular, existe la necesidad de nuevos antagonistas muscarínicos que tengan potencia elevada y efectos secundarios sistémicos reducidos cuando se administran por inhalación. Además, existe la necesidad de nuevos antagonistas muscarínicos que presenten una duración de acción larga cuando se dosifican por inhalación y que sean susceptibles de dosificarse una o dos veces al día.

El documento WO 98/04517 describe ésteres de arilciclopropano, arilciclobutano, arilciclopentano y arilciclohexano carboxílicos que tienen actividad antimuscarínica sobre el músculo liso de la vejiga urinaria. La síntesis y propiedades colinolíticas de ésteres de hidroxiquinuclidina con ácidos alifáticos, alifáticos-aromáticos y aromáticos ha sido descrita por Mikhlina et al (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal Vol.15, No. 8. págs 51-55 (1981)).

El documento WO 2006/048225 describe derivados de dibenzociclohepteno con propiedades similares.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde

R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están ambos directamente unidos forman un anillo carbocíclico alifático de 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 y alquilo C1-6 en el que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

R3 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)02R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 y alquilo C1-6 en el que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2;

R4 representa un grupo de fórmula (II) o (IIIa) o (IIIb);

**(Ver fórmula)**

donde Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y la sustitución sobre el anillo en el grupo (II) puede ser en las posiciones 3 o 4; a es 1 ó 2; b es 1 ó 2; Z es -CH2-; R5 representa un grupo de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

donde

w es 0 o 1;

R6 representa alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2;

cuando w es 0, y es 0; cuando w es 1, yes 0 o 1;

Q representa O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, - C(O)O-, -HC=CH- o etinileno; R7 representa un grupo cíclico Cyc1 o un grupo alquilo C1-4 en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, un grupo cíclico Cyc2 y - OCyc2; y R7 puede representar adicionalmente hidrógeno cuando Q representa O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- o etinileno;

Cyc1 y Cyc2 cada uno representa independientemente arilo, heteroarilo, un anillo carbocíclico alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, fenilo y alquilo C1-6 en el que el fenilo o alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2;

R8 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R9 y R18 cada uno independientemente representa alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; y

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 y R26 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; o cualquiera de R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, pudiendo dicho anillo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

y X representa un anión de un ácido mono o polivalente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) comprenden un anión X asociado con la carga positiva sobre el átomo de nitrógeno cuaternario. El anión X puede ser cualquier anión de un ácido mono o polivalente farmacéuticamente aceptable (p. ej.

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bivalente). En una realización de la invención X puede ser un anión de un ácido mineral, por ejemplo cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato o fosfato; o un anión de un ácido orgánico adecuado, por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato o napadisilato (naftaleno-1,5disulfonato) (p.ej. eminapadisilato).

Debe entenderse que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se sobreentiende que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1, Un compuesto de fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

donde

5 R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están ambos directamente unidos forman un anillo carbocíclico alifático de 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 y alquilo C1-6 de los que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

R3 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido

10 opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)02R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 y alquilo C1-6 de los que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2;

R4 representa un grupo de fórmula (II) o (IIIa) o (IIIb);

**(Ver fórmula)**

donde Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y la sustitución sobre el anillo en el grupo (II) puede estar en las posiciones 3 o 4; a es 1 ó 2; b es 1 ó 2;

20 Z es -CH2-; R5 representa un grupo de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

donde w es 0 o 1;

25 R6 representa alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2; cuando w es 0, y es 0; cuando w es 1, yes 0 o 1; Q representa O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, - C(O)O-, -HC=CH- o etinileno; R7 representa un grupo cíclico Cyc1 o un grupo alquilo C1-4 de los que el grupo alquilo C1-4 puede estar opcionalmente

30 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, NH2,

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NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, un grupo cíclico Cyc2 y - OCyc2; y R7 puede representar adicionalmente hidrógeno cuando Q representa O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- o etinileno;

Cyc1 y Cyc2 cada uno independientemente representa arilo, heteroarilo, un anillo carbocíclico alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16,

NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, fenilo y alquilo C1-6 en el que el fenilo o alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2;

R8 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R9 y R18 cada uno independientemente representa alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; y

R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 y R26 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1- 6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; o cualquiera de R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, pudiendo dicho anillo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

y X representa un anión de un ácido mono o polivalente farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 representa fenilo, en el que fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, OCF3 y alquilo C1-4, en el que alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo.

3. Un compuesto según reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos directamente forman un anillo cicloalquilo de 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-4.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 3, en donde R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos directamente forman un anillo cicloalquilo de 7 miembros y R3 representa fenilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 representa un grupo de fórmula (IIa)

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 representa alquilo C1-4, en el que alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo y fenoxi, en el que el grupo alcoxi C1-4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo o fenoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, OCF3 y alquilo C1-4, en el que alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R5 representa -alquileno C1-4-Q-R7; en donde Q, es O, -CONH- o -C(O)O-;

**(Ver fórmula)**

R7 representa hidrógeno, Cyc1 o un grupo alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, fenilo y fenoxi, en el que fenilo y fenoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1-4 y OCF3; y

Cyc1 representa fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, fenilo y alquilo C1-4, en el que fenilo y alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R5 representa -alquileno C1-4-Q-Cyc1; en donde Q es -CONH-; y Cyc1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C14)2, fenilo y alquilo C1-4, en el que el fenilo y alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo. 9, Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de (3R)-1-metil-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3-fenoxipropil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(4-Fluorobencil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-Bencil-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3,4-Difluorobencil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3-Metoxibencil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(2-fenoxietil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(Benciloxi)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-({[1-(2-tienilo)cicloheptil]carbonil}oxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-Oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{2-Oxo-2-[(2-fenoxietil)amino]etil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{2-[(3-Fluorofenilo)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azonabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(2-naftilo)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(3-Metoxifenilo)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(5-metil-2-tienilo)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-(2-feniloetil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-{2-[3-(trifluorometil)fenilo]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X,

(3R)-1-[2-(4-cianofenilo)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-[(6-Cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{[1-(4-Clorofenilo)ciclopropil]metil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, 5 (3R)-1-{2-[(5-metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1(Carboximetil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(3-Clorofenilo)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-(2-Amino-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{2-Oxo-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, 10 (3R)-1-[2-(3-Cloro-4-metoxifenilo)etil]-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, y (3R)-1-{2-[(3-metilisoxazol-5-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X; en donde X representa un anión de un ácido mono o polivalente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (3R)-1-[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1

fenilcicloheptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X; en donde X representa un anión de un ácido mono o 15 polivalente farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) en donde R1, R2 y R3 son como se definen en fórmula (I), o un éster de alquilo C1-6, anhídrido ácido o haluro ácido del mismo,

**(Ver fórmula)**

20 con un compuesto de fórmula (XV) o fórmula (XVIa) o fórmula (XVIb), en donde Y, Z, a y b son como se definen en la fórmula (I) y el grupo hidroxilo en (XV) está en la posición 3 o 4

**(Ver fórmula)**

para proporcionar un compuesto de fórmula (Va) o (Vb) o (Vc)

**(Ver fórmula)**

25 en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 y subsecuentemente hacer reaccionar (Va) o (Vb) o (Vc) con un compuesto R5-LG, en donde LG es un grupo saliente y R5 es como se define en la fórmula (I): y opcionalmente

5

10

15

20

25

30

35

• convertir el compuesto en un compuesto adicional de fórmula (I),

• formar una sal farmacéuticamente aceptable con un anión de un ácido mono o polivalente.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 12, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en terapia.

15. Uso del compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

16. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

17. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y al menos otro ingrediente activo seleccionado de :-

• un inhibidor de la fosfodiesterasa,

• un agonista de adrenoceptores β2.,

• un modulador de la función del receptor de quimioquina,

• un inhibidor de la función de quinasa,

• un inhibidor de proteasa,

• un agonista del receptor del glucocorticoide esteroideo, y un

• un agonista del receptor del glucocorticoide no esteroideo.

18. Un compuesto de fórmula (V), o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,

**(Ver fórmula)**

donde

R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están ambos directamente unidos forman un anillo carbocíclico alifático de 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2 y alquilo C1-6 de los que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

R3 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S(O)02R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 y alquilo C1-6 de los que alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6l) y N(alquilo C1-6)2;

R4 representa un grupo de fórmula (VI) o (VIIa) o (VIIb); donde

**(Ver fórmula)**

Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y la sustitución sobre el anillo en el grupo (VI) puede estar en las posiciones 3 o 4; a es 1 ó 2; b es 1 ó 2; y Z es -CH2-.


 

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