Un compuesto seleccionado entre la Fórmula Ia, Ib y Ic:

Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteína quinasas.

Antecedentes de la invención

La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de uso de estos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad quinasa anormal o desregulada, especialmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las quinasas CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.

Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas tales como FLT3, Tie2, TrkB, KDR y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; y serina/treonina quinasas tales como CDK, Aurora, Jak2, Rock y CAMKII. Se ha observado actividad quinasa aberrante en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que son el resultado de una activación inadecuada de los sistemas inmune y nervioso.

Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína quinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con quinasas.

El documento WO 2004/016610 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad como inhibidores de la quinasa Itk:

En esta fórmula, el grupo R¹ representa un grupo fenilo.

El documento WO 98/47899 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad como inhibidores de la producción de varias citocinas inflamatorias:

En esta fórmula, el grupo R⁵ representa un grupo fenilo.

El documento WO 02/04447 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que muestran actividad anti-tumoral:

El documento WO 2005/095400 se publicó el 13 de octubre de 2005, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud y antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Entró en la Fase Regional Europea, y por lo tanto es de relevancia bajo el Artículo 54(3) EPC para las partes de la presente solicitud otorgadas a su fecha de prioridad. Este documento describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad como inhibidores de JAK y otras quinasas:

Descripción resumida de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre la Fórmula Ia, Ib y Ic:

en las que:

n se selecciona entre 0, 1 y 2;

R₁ se selecciona entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido y alcoxi C_1-6 halo-sustituido;

R₂ se selecciona entre arilo C_6-10-alquilo C_0-4 y heteroarilo C_5-10-alquilo C_0-4; donde dicho arilo o heteroarilo de R₂ está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido, alcoxi C_1-6 halo-sustituido, -(O)_0-2R₅, -COOR₅, -C(O)NR₅R₆ y -NR₅C(O)R₆; donde R₅ se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_1-6; y R₆ se selecciona entre arilo C_6-10 y heteroarilo C_5-10; donde dicho arilo o heteroarilo de R₆ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido y alcoxi C_1-6 halo-sustituido;

X se selecciona entre CR₇ o N; donde R₇ se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_1-6; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.

En este documento también se describe un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad quinasa, particularmente la actividad de CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, comprendiendo el procedimiento administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal donde la actividad quinasa, particularmente la actividad de CDK, Aurora, Jack2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

"Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo halo-sustituido y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C_1-4 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

"Arilo" se refiere a una unión de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo.

"Heteroarilo" es como se ha definido para arilo anteriormente donde uno o más de los miembros carbono del anillo indicados pueden reemplazarse por un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C_5-8 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.

"Cicloalquilo" se refiere a una unión de anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C_3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

"Heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos indicados del anillo se reemplacen por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-, donde R es hidrógeno, alquilo C_1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C_3-8, como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona,...

1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula Ia, Ib y Ic:

en las que:

n se selecciona entre 0, 1 y 2;

R₁ se selecciona entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido y alcoxi C_1-6 halo-sustituido;

R₂ se selecciona entre arilo C_6-10-alquilo C_0-4 y heteroarilo C_5-10-alquilo C_0-4; donde dicho arilo o heteroarilo de R₂ está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido, alcoxi C_1-6 halo-sustituido, -S(O)_0-2R₅, -COOR₅, -C(O)NR₅R₆ y -NR₅C(O)R₆; donde R₅ se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_1-6; y R₆ se selecciona entre arilo C_6-10 y heteroarilo C_5-10; donde dicho arilo o heteroarilo de R₆ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido y alcoxi C_1-6 halo-sustituido;

X se selecciona entre CR₇ o N; donde R₇ se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_1-6; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo;

con la condición de que el compuesto no sea

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que;

n se selecciona entre 0 y 1;

R₁ es alcoxi C_1-6;

R₂ se selecciona entre arilo C_6-10-alquilo C_0-4 y heteroarilo C_5-10-alquilo C_0-4;

donde dicho arilo o heteroarilo de R₂ está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquilo C_1-6 halo-sustituido, -S(O)_0-2R₅, -COOR_5, y -NR₅C(O)R₆; donde R₅ se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_1-6; y R₆ es arilo C_6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C_1-6 halo-sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que: R₁ es metoxi; R₂ se selecciona entre fenilo, bencilo y piridinilo; donde dicho fenilo, bencilo o piridinilo de R₂ está opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente entre cloro, bromo, flúor, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -COO₂R₅, -S(O)₂R₅ y -NHC(O)R₆; donde R₅ se selecciona entre metilo y etilo; y R₆ es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Fluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Éster etílico del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; (3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Fluoro-bencil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3,5-Dimetoxi-fenil)-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-amina; (2-Metil-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Cloro-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Metoxi-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; Piridin-4-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Metil-pirimidin-2-il)-[4-(1H-pirrolo(2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromofenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Clorofenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; 2-{4-[2-(3-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Trifluorometil-fenilamino)pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Bromo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-amina; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-metil-amina; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3,5-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; Éster etílico del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; (3-Clorofenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-Etil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Clorofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(2-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b)piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina; y [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibición de la actividad quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la quinasa se selecciona entre CDK, Aurora, Jak 2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.

8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad quinasa de CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.