DERIVADOS DE PIRIMIDINA PARA EL TRATAMIENTO DEL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL.

Un compuesto de la fórmula 1

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2003/005883.

Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.

Inventor/es: KATH, JOHN, CHARLES, LUZZIO, MICHAEL JOSEPH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en los mamíferos. Esta invención se refiere también a un método de uso de tales compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en los mamíferos, especialmente en los seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Es sabido que una célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su DNA en un oncogén (esto es, un gen que, en activación, lleva a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina-quinasas aberrantes capaces de producir la transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión de una tirosina-quinasa proto-oncogénica normal puede producir también trastornos proliferativos, que a veces dan como resultado un fenotipo maligno.

Los receptores tirosina-quinasas son enzimas que se expanden en la membrana celular y poseen un dominio extracelular de unión para los factores de crecimiento tal como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembranal, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos específicos de tirosina en las proteínas y con ello influir en la proliferación celular. Otros receptores tirosina-quinasas incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Es sabido que tales quinasas frecuentemente se expresan de modo aberrante en los cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y cáncer de ovarios, cáncer bronquial o pancreático. Ha sido demostrado también que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que tiene actividad tirosina-quinasa, está mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como los tumores cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de cabeza y cuello, esofágicos, ginecológicos y de tiroides.

Por tanto, ha sido reconocido que los inhibidores de los receptores tirosina-quinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas en los mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de la tirosina-quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones atímicos o carentes de sistema inmune de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa el receptor tirosina-quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero que no tiene ningún efecto sobre el crecimiento de otros carcinomas que no expresan el receptor EGF. Por tanto, los inhibidores selectivos de ciertos receptores tirosina-quinasas, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en los mamíferos. En adición a los receptores tirosina-quinasas, los inhibidores selectivos de ciertas tirosina-quinasas no receptores, tal como FAK (quinasa de adhesión focal), ick, src, abl o serina/treonina-quinasas (por ejemplo las quinasas dependientes de la ciclina), son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en los mamíferos. La FAK es conocida también como la proteína-tirosina-quinasa 2, PTK2.

Indicios convincentes dan a entender que la FAK, una tirosina-quinasa citoplásmica, no-receptor, desempeña un papel esencial en las rutas de transducción de señales en la matriz celular (Clark and Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante se asocia con un aumento del potencial metastásico de los tumores (Owens et al. 1995. Cancer Research 55: 2752-2755). La FAK se identificó originalmente como una proteína de 125 kDa con tirosina altamente fosforilada en las células transformadas por v-Src. Se encontró después que la FAK es una tirosina-quinasa que localiza a las adhesiones focales, que son puntos de contacto entre las células cultivadas y sus sustratos subyacentes y los sitios de intensa fosforilación de la tirosina. La FAK está fosforilada y por tanto, activada en respuesta a la unión de la matriz extracelular (ECM) a las integrinas. Recientemente, algunos estudios han demostrado que un incremento de los niveles de mRNA en la FAK acompañado de la transformación invasiva de los tumores y de la atenuación de la expresión de la FAK (mediante el uso de oligonucleótidos antisentido) induce la apoptosis de las células tumorales (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff: 7: 413-418). Además de ser expresada en la mayor parte de los tipos de tejidos, la FAK se encuentra a niveles elevados en la mayor parte de los cánceres humanos, particularmente en las metástasis altamente invasivas.

Se ha demostrado también que diferentes compuestos, tal como los derivados de estireno, presentan propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa. Cinco publicaciones de patentes europeas, esto es EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades anti-cáncer que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina-quinasa.

También, la solicitud de patente universal WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-monocíclicos y bicíclicos como inhibidores de la tirosina-quinasa que son útiles para inhibir la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patentes universales, WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996). WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de la tirosina-quinasa que son útiles para el mismo propósito.

La solicitud de patente de Estados Unidos serie No. 60/435.670, presentada el 20 de diciembre de 2002 se refiere a una amplia clase de nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores selectivos de la FAK. Como tales, estos compuestos son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Por tanto, existe la necesidad de inhibidores selectivos adicionales de ciertas tirosina-quinasas, receptores y no-receptores, útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en los mamíferos. La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores selectivos de la tirosina-quinasa no-receptor, FAK, y son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1


o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables,

en la que n es un número entero de 1 a 3;

cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R1, grupos -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula 1


o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables,

en la que n es un número entero de 1 a 3;

cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R1, grupos -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo;

cada R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R2, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichos restos R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo;

R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9);

R3 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:

(a) hidrógeno;

(b) -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)-alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9);

(c) -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil (C1-C6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) y -alquil (C1-C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9);

(d) -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dicho -alquilo (C1-C6), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); y donde cada sustituyente, resto o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (C1-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, restos, elementos o radicales R3 (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R6 de dichos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR5CONR5R6, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9);

R4 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9); donde dichos sustituyentes R4 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo-CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o un -heterociclilo (C2-C9);

R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); donde dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (C1-C6), -NH-alquilo (C1-C6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (C6-C10), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N(alquil (C1-C6))2, -N(cicloalquil (C3-C7))2, -N(heterociclil (C2-C9))2, -N(aril (C6-C10))2, -N(heteroaril (C1-C9))2, -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -O-arilo (C6-C10), -O-heteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R5 o R6 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo (C1-C9);

R5 y R6 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9);

R7 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); donde dichos sustituyentes R7, alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR52, y -O-alquilo (C1-C6), con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R7 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo;

R8 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); donde dichos radicales R8 alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NH2, -NHR9, -NR92. OR9, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R10, -CONH2 -CONHR10, y -CONR10R11; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R8 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R10 y R11 de -CONR10R11 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9);

R9 y R10 son cada uno -alquilo (C1-C6) y pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); y

R11 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), donde para las definiciones anteriores

"arilo" se refiere a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo,

"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6),

"heterociclilo (C2-C9)" se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)n o NR, que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6),

y

"heteroarilo (C1-C9)" se refiere a un grupo heterocíclico aromático con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo, opcionalmente y adicionalmente hasta 4 átomos de N en el anillo, y 1-9 átomos de carbono en el anillo y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6),

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; R2 es hidrógeno o -alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichos restos R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y n es 1.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9).

4. Un compuesto la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 se selecciona entre -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) y (alquil (C1-C6))-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) y (alquil (C1-C6))-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9).

5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 es -cicloalquilo (C3-C10), opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2 y SO2NR5R6.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 2


en la que A se selecciona del grupo constituido por:



donde m es un número entero de 0-3 y R13 es unsustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterociclilo (C2-C9), O-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-cicloalquilo (C3-C7), NHSO2-alquilo (C1-C6), N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C7)), OSO2-alquilo (C1-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C7), SO2NR5R6, -SO2N(alquil (C1-C6))2, (CO)-alquilo (C1-C6), (CO)cicloalquilo (C3-C7), COCF3, CO2-alquilo (C1-C6),


7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula 3


en la que B se selecciona del grupo constituido por:



m es un número entero de 0 a 3, y R13 es como se define para el sustituyente en la definición de R3 (c) en la reivindicación 1.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 4


en la que D se selecciona del grupo constituido por:




donde q es un número entero de 1-2, m es un número entero de 0 a 3, y R13 es como se define para el sustituyente en la definición de R3 (b) o R3 (c) en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 5


en la que E se selecciona del grupo constituido por:


donde R14 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), y R15 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9).

10. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

5-[4-(3-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;

metil-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-amida del ácido etanosulfónico;

5-{4-[(isocroman-1-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[2-(piridin-3-iloxi)-propilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;

5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-etanosulfonamida;

N-metil-N-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-metanosulfonamida;

5-{4-[(4-metanosulfonil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1-dihidro-indol-2-ona;

5-[4-(3-metanosulfonilmetil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

N-metil-N-{3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida;

5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(4-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-[4-(3-isopropoxi-propilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

N-(4-fluoro-3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida;

5-{4-[(1-metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(5-metanosulfonil-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-[4-(2-metanosulfonil-bencilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;

5-{4-[(1-metanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

N-metil-N-(2-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;

N-metil-N-(2-metil-6-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;

5-[4-(2-hidroxi-indan-1-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

5-{4-[2-hidroxi-2-(1-metanosulfonil-piperidin-2-il)-etilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona; y

N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida.

11. Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende un compuesto , o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.

14. Un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.

16. Una combinación de un compuesto o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente antitumoral, un agente anti-angiogénesis, un inhibidor de la transducción de señales, un agente que puede potenciar las respuestas inmunes antitumorales o un agente anti-proliferativo, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

17. N-metil-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según la reinvidación 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. El uso de un compuesto, o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 17, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.

21. Un compuesto o su sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 17, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que el crecimiento celular anormal es un cáncer.


 

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