DERIVADOS DE PIRIDAZINONA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA TIROIDEA.

Compuestos de la fórmula (I): R 3 O R 2 en los que: A es O, CH2,

S, SO o SO2; N N A X R 1 5 X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y -CH3; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; 10 -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH; Z N N O NH O Y (I) (CH 2 ) p N N N N , y ; Z es H, o -C≡N; R 2 es alquilo inferior; 15 R 3 es H o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; p es 1 o 2; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde "alquilo inferior" es un grupo hidrocarbilo rami- 20 ficado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o in- saturado en donde el grupo de alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7 y en donde el grupo de alquilo inferior acíclico es C1, C2, C3, C4, C5 o C6

La presente invención está dirigida hacia nuevos li

gandos de receptor tiroideo, particularmente hacia análogos

de piridazinona de fórmula (I)

R3

**(Ver fórmula)**

(I)

en el que:

10 A es O, CH2, S, SO o SO2; X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y –CH3; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH;

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

O

; y; Z es H, o -C≡N; 20 R2 es alquilo inferior con 1 a 4 átomos de C;

R3 es H o alquilo inferior; n es 1 o 2 ; p es 1 o 2;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis5 mo.

La invención también está dirigida hacia los métodos para preparar tales compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes y puede ser útil para otros trastornos y enfermedades como NASH (esteatohepatitis no alcohólica), esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Todos los documentos citados o citados más adelante se in

15 corporan aquí de forma expresa mediante su referencia. Las hormonas tiroideas son críticas para el crecimiento normal y el desarrollo y para mantener la homeostasis metabólica (Paul M. Yen Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001)). Los niveles circulantes de las hormonas tiroideas están estrechamente reguladas mediante mecanismos de retroalimentación en el eje hipotálamo/pituitaria/tiroide (HPT). La disfunción tiroidea que produce hipotiroidismo o hipertiroidismo claramente demuestra que las hormonas tiroideas ejercen un profundo efecto sobre la función cardiaca, peso corporal, metabolismo, tasa metabólica, temperatura corporal, colesterol, huesos, musculatura y comportamiento.

La hormona tiroidea se produce mediante la glándula

tiroides y se secreta en la circulación en dos formas distintas, 3,5,3',5'-tetra-yodo-L-tironina (T4) y 3,5,3'-triyodo-L-tironina (T3). Mientras que la T4 es la forma secretada predominante por la glándula tiroides, la T3 es la 5 forma más activa biológicamente. La T4 se convierte en T3 mediante desyodinasas específicas de tejido en todos los tejidos pero predominantemente en el hígado y en el riñón. La actividad biológica de las hormonas tiroideas está mediada mediante los receptores de hormona tiroidea (TR) 10 (M.A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348-399 (1993)) Los TR pertenecen a la superfamilia conocida como receptores nucleares. Los TR forman heterodímeros con el receptor retinoide que actúa como factor de transcripción inducible por ligando. Los TR presentan un dominio de unión a ligan15 do, un dominio de unión a DNA, y un dominio amino terminal, y regula la expresión génica a través de las interacciones con elementos de respuesta a DNA y con varios coactivadores nucleares y corepresores. Los receptores de hormona tiroidea derivan de dos genes separados, α y ß. Estos productos 20 génicos distintos producen múltiples formas de sus respectivos receptores a través de un procesamiento del RNA diferencial. Las isoformas de receptor tiroideo principales son α1, α2, ß1 y ß2. Los receptores de hormona tiroidea α1, ß1 y ß2 unen la hormona tiroidea. Se ha visto que los subtipos 25 de receptor de hormona tiroidea pueden diferir en su contribución en respuestas biológicas particulares. Estudios recientes sugieren que el TRß1 juega un papel importante en la regulación de TRH (hormona liberadora de tirotropina) y

en la regulación de las acciones de la hormona tiroidea en el hígado. El TRß2 juega un papel importante en la regulación de TSH (hormona estimuladora de la tiroides) (Abel et. al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999)). El TRß1 juega un papel importante en la regulación de la tasa cardiaca (B. Gloss et. al. Endocrinology, Vol. 142: pp. 544550 (2001); C. Johansson et. al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640-R646 (1998)).

Algunos de los efectos de las hormonas tiroideas pueden ser terapéuticamente beneficiosos si los efectos adversos pueden ser minimizados o eliminados (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)). Por ejemplo, las hormonas tiroideas aumentan la tasa metabólica, consumo de oxígeno y producción de calor y por tanto reducción del peso corporal. La reducción del peso corporal tendría un efecto beneficioso en los pacientes obesos por alivio de las comorbilidades asociadas con la obesidad, y puede también tener un efecto beneficioso en el

20 control de la glucemia en pacientes obesos con diabetes de Tipo 2. Otro efecto terapéuticamente beneficioso de la hormona tiroidea es la disminución de lipoproteína de baja densidad en suero (LDL) (Eugene Morkin et. al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37: pp. 1137-1146 (2004)). Se ha encontrado que el hipertiroidismo está asociado con bajo colesterol total en suero, que es atribuible a la hormona tiroidea que aumenta la expresión del receptor hepático de

LDL y que estimula el metabolismo de colesterol en ácidos biliares (J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp 323-38 (1981)). El hipotiroidismo, a su vez, ha sido asociado con la hipercolesterolemia y la terapia sustitutoria 5 de la hormona tiroidea es conocida por disminuir el colesterol total (M. Aviram et. al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1982); J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)). La hormona tiroidea se ha visto en modelos animales por presentar el efecto beneficioso de au10 mentar el colesterol HDL y mejorar la proporción LDL a HDL aumentando la expresión de apo A-1, una de las principales apolipoproteínas de HDL (Gene C. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); G.J. Grover et. al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); G.J. 15 Grover et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)). A través de sus efectos sobre el colesterol LDL y HDL, es posible que las hormonas tiroideas puedan también disminuir el riesgo de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. La incidencia de en20 fermedad aterosclerótica vascular está directamente relacionada con el nivel de colesterol LDL. Además, existen evidencias que las hormonas tiroideas disminuyen la Lipoproteína (a), un factor de riesgo importante que es elevado en pacientes con aterosclerosis (Paul Webb Expert Opin. In

25 vestig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004); de Bruin et. al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)). Con la incidencia de obesidad y sus comorbilidades, diabetes, síndrome metabólico, y enfermedad aterosclerótica

vascular elevándose en tasas epidémicas, la utilidad de compuestos capaces de tratar estas enfermedades serán altamente deseables. Hasta la fecha, los usos terapéuticos de la hormona tiroidea natural han sido limitados por los efectos adversos asociados con el hipertiroidismo, especialmente con la toxicidad cardiovascular.

Por lo tanto, deben hacerse esfuerzos para sintetizar análogos de hormona tiroidea que presentan selectividad aumentada por el receptor de hormona tiroidea beta y/o acción selectiva de tejido. Tal mimetismo de hormona tiroidea puede proporcionar unas reducciones deseables en el peso corporal, lípidos, colesterol, y lipoproteínas, con un impacto reducido sobre la función cardiovascular o función normal del eje hipotálamo/pituitaria/tiroide (A.H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (1986), G. J. Grover et. al. PNAS, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003); G.J. Grover Endocrinology, Vol. 145: pp 1656-1661(2004); Yi-lin Li et. al. Solic. Int. PCT WO 9900353 (1999); Thomas S. Scanlan et. al. Solic. Int. PCT WO 9857919 (1998); Keith A. Walquer et. al. Núm. de Patente EE.UU. 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et. al. Solic. Int. PCT WO 2005051298 (2005); Malm Johan Current Pharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 35253532 (2004); Expert Opin. Ther. Patents, Vol. 14: pp 11691183 (2004); Thomas S. Scalan Current Opinion in Drug Dis

25 covery & Development, Vol. 4 (5): pp. 614-622 (2001); Paul Webb Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13 (5): pp 489-500 (2004)). El desarrollo de análogos de...

1. Compuestos de la fórmula (I):

R3

**(Ver fórmula)**

(I)

en los que: A es O, CH2, S, SO o SO2; 5 X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente

de entre el grupo que consiste en Br, Cl y –CH3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH;

10 -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH;

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

, y ; Z es H, o -C≡N; R2 es alquilo inferior;

15 R3 es H o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; p es 1 o 2;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde "alquilo inferior" es un grupo hidrocarbilo rami20 ficado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado en donde el grupo de alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7 y en donde el grupo de alquilo inferior acíclico es C1, C2, C3, C4, C5 o C6.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en 5 los que X y Y son cada uno Br.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X y Y son cada uno Cl.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X y Y son cada uno –CH3.

10 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X es Cl, e Y es –CH3.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH;

15 -OCH2COOH; -NHC(=O)COOH; y -NHCH2COOH; y sus ésteres.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en 20 los que R1 es –(CH2)nCOOH.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 7, en los que n es 1.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R1 es –NHC(=O)COOH.

25 10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es:

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

; o

11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en los que R1 es

12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los que Z es CN.

**(Ver fórmula)**

5 13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 es alquilo inferior con 1 a 3 átomos de C.

14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los que R2 es alquilo inferior con 3 átomos de C.

15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en 10 los que R3 es CH3.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 15 que es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 10 que es

imagen10O

H H

Cl

**(Ver fórmula)**

imagen11ON N O

O CH3 Cl

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es

imagen12O

H H

Cl

**(Ver fórmula)**

imagen11ON N O

O CH3 Cl

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un éster de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que posea un grupo éster correspondiente a R1

5 que es –NHC(=O)COOR, en el que el grupo éster correspondiente a dicho “R” es NH2.

23. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste de ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-310 iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 15 ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro20 piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético, ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro25 [1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro

piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6

dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro5 piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro10 piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,515 tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético, 20 ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético,

2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,

25 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, y 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5

tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

24.Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1

5 a 23 y un transportador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.

25.Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para utilizar como sustancias terapéuticas activas.

10 26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para utilizar como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de la hormona tiroidea.

15 27. La utilización de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades metabólicas, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, NASH (esteatohepatitis

20 no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas.