Derivados de piridazinilamina, el uso de los mismos en la preparación de inhibidores de picornavirus.

Un compuesto de la fórmula I o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:



en la que:

X es C o N;

Y es O o S;

W es C o N;

R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno;

R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxirecto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7;

cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8;

R8 es hidrógeno o ciano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2005/001913.

Solicitante: INSTITUTE OF PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY ACADEMY OF MILITARY MEDICAL SCIENCES P.L.A. CHINA.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: 27, TAIPING ROAD, HAIDIAN DISTRICT BEIJING 100850 CHINA.

Inventor/es: LI,SONG, ZHOU,XINBO, ZHENG,ZHIBING, MI,Chunlai, ZHAO,Guoming, GONG,Zehui.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Derivados de piridazinilamina, el uso de los mismos en la preparación de inhibidores de picornavirus.

Fragmento de la descripción:

Derivados de piridazinilamina, el uso de los mismos en la preparación de inhibidores de picornavirus

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de piridazinilamida substituidos o sales o hidratos aceptables farmacéuticamente de los mismos, su procedimiento de preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y usos de los mismos como inhibidores de picornavirus en la fabricación de medicamentos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por picornavirus.

Antecedentes de la técnica

Los picornavirus son los virus de ARN animal conocidos más pequeños, tienen 7 géneros, es decir, género rinovirus, género enterovirus, género aftovirus, género cardiovirus, género hepatovirus y género echovirus dual, y otros picornavirus no clasificados. Los picornavirus pueden causar muchas enfermedades tales como enfermedades respiratorias, enfermedades tipo glosopeda, meningitis/encefalitis, poliomielitis, enfermedades cardiovasculares, conjuntivitis hemorrágica, hepatitis, etc.

Se ha producido una gran progresión en virología en el último periodo de los 1980s. Algunos importantes sucesos en el ciclo de la vida vírica han sido bien descritos, y se han confirmado muchos objetivos moleculares. Además, algunos nuevos fármacos antivíricos aparecidos durante los recientes años promueven el rápido desarrollo de la virología. Los inhibidores de picornavirus están exactamente en fase de investigación creciente. El objetivo de acción de estos inhibidores es la proteína vírica 1 (VP1) , la cual tiene una estructura cápsida relativamente conservadora y media en el procedimiento de adhesión/eliminación del recubrimiento del virus. La VP1 procedente de diferentes serotipos de virus son altamente conservadoras en su estructura, pero son muy importantes para la replicación de virus. De acuerdo con ello, los inhibidores que actúan sobre este objetivo es muy posible que sean fármacos contra los picornavirus.

El Documento EP-B-0 435 381 divulga piridazinaminas antipicornavíricas, en tanto que el Documento EP-A-0 398 426 se refiere a (tio) morfolinil y piperazinil alquilfenol éteres antirinovíricos.

Sumario de la invención

El objeto de la presente invención es encontrar nuevos compuestos moleculares pequeños que actúen sobre la VP1, los cuales puedan prevenir la adhesión/eliminación del recubrimiento de virus, lográndose, de esta forma, el objetivo de prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por picornavirus.

Después de investigaciones, los autores de la presente invención han encontrado que los compuestos de la fórmula I siguiente pueden actuar sobre la proteína vírica 1, bloqueando, de esta forma, la adhesión y la eliminación del recubrimiento de virus, de manera tal que pueden usarse para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por picornavirus.

De acuerdo con ello, el primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo,

en la que:

X es C o N;

Y es O o S;

W es C o N;

R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno;

R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7;

cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8;

R8 es hidrógeno o ciano.

El segundo aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.

El tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo, y uno o más vehículos o excipientes aceptables farmacéuticamente.

El cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso de del compuesto de la fórmula I, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de

enfermedades asociadas con infecciones por picornavirus.

El quinto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con infecciones por picornavirus, en el que dicho procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz preventivamente y/o terapéuticamente de al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo a un paciente que lo necesite.

En una realización de la presente invención, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal

o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:

en la que: X es C o N;

Y es O o S; W es C o N; R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno; R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; 25 cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula I es un compuesto de la fórmula II, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:

en la que:

Y es O o S;

W es C o N;

R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno;

R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano. De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, la presente invención, el compuesto de fórmula I 10 es un compuesto de la fórmula III, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:

en la que: W es C o N; R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno;

R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano. De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula I es un compuesto de 20 la fórmula IV, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:

en la que: R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno; R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano.

De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula I es un compuesto de la fórmula V, o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:

en la que:

R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula I de la presente invención está seleccionado entre los compuestos siguientes, o unas sales o hidratos aceptables farmacéuticamente: 4-{4-[2- (butilfenoxi) etil]piperazin-1-il}-3, 6-dicloropiridazina éster etílico del ácido 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenilacético 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (2, 6-dimetilfenoxietil) ]piperazin-1-il}piridazina éster metílico del ácido 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenilacético 1- (4-{2-[4- (3,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo:

en la que:

X es C o N; Y es O o S; W es C o N; R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno; R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

en la que: Y es O o S; W es C o N; R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno; R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula III:

en la que: W es C o N; R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno; R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la fórmula IV:

en la que: R1, R2, R3 es independientemente cada uno hidrógeno o halógeno; R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi

recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8; R8 es hidrógeno o ciano.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la fórmula V:

Fórmula V

en la que:

R4, R5, R6 es independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado de C1-C8, alcoxi recto o ramificado de C1-C8, nitro, ciano, -COOR7, -CH2-O-R8, -CH2COOR7 o -COR7; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado de C1-C8;

R8 es hidrógeno o ciano.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual está seleccionado entre: 4-{4-[2- (butilfenoxi) etil]piperazin-1-il}-3, 6-dicloropiridazina éster etílico del ácido 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenilacético 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (2, 6-dimetilfenoxietil) ]piperazin-1-il}piridazina éster metílico del ácido 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenilacético 1- (4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il]piperazin-1-il]etoxi) fenil) butan-1-ona éster metílico del ácido 4-{2- (4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-piperazin-1-il) etoxi}benzoico 1- (4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenil) heptan-1-ona éster propílico del ácido 4-{2- (4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-piperazin-1-il) etoxi}benzoico 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-piperazin-1-il) etoxi}fenilacetonitrilo 4-{4-[2- (4-bromofenoxi) etil]piperazin-1-il}-3, 6-dicloropiridazina 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (4-nitrofenoxi) etil]piperazin-1-il}piridazina 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (4-metoxifenoxi) etil]piperazin-1-il}piridazina éster isopropílico del ácido 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-piperazin-1-il) etoxi}benzoico 4-{4-[2- (4-butoxifenoxi) etil]piperazin-1-il}-3, 6-dicloropiridazina 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (2-nitrofenoxi) etil]piperazin-1-il}piridazina 3, 6-dicloro-4-[4- (2-p-metilfenoxietil) piperazin-1-il]piridazina 3, 6-dicloro-4-[4- (2-o-metilfenoxietil) piperazin-1-il]piridazina 1- (4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenil) etanona 3, 6-dicloro-4- (4-[2- (2, 4-dinitrofenil) etil]piperazin-1-il) piridazina 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperazin-1-il]etoxi}benzonitrilo éster metílico del ácido 3-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperazin-1-il]etoxi}benzoico 4-{4-[2- (4-terc-butilfenoxi) etil]piperazin-1-il}-3, 6-dicloropiridazina 4-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperazin-1-il]etoxi}benzaldehído 4-{2-[1- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperidin-1-il]etoxi}benzonitrilo 1- (4-{2-[1- (3, 6-dicloropiridazin-4-il) piperazin-1-il]etoxi}fenil) etanona 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (4-nitrofenil) etil]piperidin-1-il}piridazina éster metílico del ácido 4-{2-[1- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperidin-4-il]etoxi}benzoico éster etílico del ácido 4-{2-[1- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperidin-4-il]etoxi}benzoico 3, 6-dicloro-4-{4-[2- (4-metoxifenoxi) etil]piperidin-1-il}piridazina éster etílico del ácido 6-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperazin-1-il]etoxi}nicotínico; y éster metílico del ácido 6-{2-[4- (3, 6-dicloropiridazin-4-il-) piperazin-1-il]etoxi}nicotínico.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I tal como se reivindica en la reivindicación 1, o sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo, que comprende:

(i) reacción de un compuesto de fórmula VI con gas cloro en la presencia de tricloruro férrico como catalizador para formar un compuesto de fórmula VII,

en la que R1, R2, R3 tienen las mismas definiciones que en la reivindicación 1;

en la que R1, R2, R3 tienen las mismas definiciones que en la reivindicación 1;

(ii) reacción del compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIII para obtener un compuesto de la fórmula IX,

en la que X tiene la misma definición que en la reivindicación 1;

en la que R1, R2, R3 y X tienen las mismas definiciones que en la reivindicación 1;

(iii) reacción del compuesto de la fórmula IX con diclorosulfóxido y, a continuación, un compuesto fenol substituido de la fórmula X a través de una reacción de condensación,

en la que R4, R5, R6, W e Y tienen las mismas definiciones que en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula I,

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W e Y tienen las mismas definiciones que en la reivindicación 1;

(iv) opcionalmente, el compuesto fórmula I se convierte en una sal aceptable farmacéuticamente del mismo mediante tratamiento con un ácido o base aceptable farmacéuticamente adecuado.

8. Una composición farmacéutica, que comprende al menos uno del compuesto de la fórmula I o sal o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, así como uno o más vehículos o excipientes aceptables farmacéuticamente.

9. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por picornavirus, tales como rinovirus y enterovirus.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, para las enfermedades causadas por el dicho rinovirus que comprende resfriados comunes, faringitis, tonsilitis y difteria laríngea.


 

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