Un compuesto para su uso en la evaluación de la función renal de un paciente,

caracterizado por que el compuesto es un derivado de pirazina que:

es hidrófilo;

se elimina renalmente del cuerpo de un paciente; y

desprende una energía espectral de al menos aproximadamente 400 nm mientras está en el cuerpo y cuando se expone a una energía espectral de al menos aproximadamente 400 nm, y se representa por la Fórmula I a continuación, y en la que

Derivados de pirazina fluorescentes y método de uso de los mismos en la evaluacion de la función renal.

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de derivados de pirazina que pueden caracterizarse como colorantes de pequeña molécula hidrófilos capaces de absorber y/o desprender energía espectral en el espectro visible y/o cercana al infrarrojo en el control de la función renal.

Antecedentes

La insuficiencia renal aguda (ARF) es una dolencia común en los pacientes que ingresan en hospitales médico-quirúrgicos generales. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollan ARF mueren y los que sobreviven se enfrentan notablemente a morbilidad aumentada y hospitalización prolongada [1]. Se cree que el diagnóstico precoz es generalmente crítico, porque la insuficiencia renal frecuentemente es asintomática y requiere típicamente un seguimiento cuidadoso de los marcadores de la función renal en la sangre. Es altamente deseable el control dinámico de la función renal de los pacientes para minimizar el riesgo de disfunción renal aguda provocada por diversas afecciones clínicas, fisiológicas y patológicas [2-6]. Este control dinámico es particularmente importante en el caso de pacientes críticamente enfermos o lesionados, ya que un gran porcentaje de estos pacientes tienden a enfrentarse al riesgo de insuficiencia múltiple orgánica (MOF) potencialmente resultando en muerte [7, 8]. El MOF es una disfunción secuencial de los pulmones, hígado y riñones y está inducida por una o más lesiones pulmonares agudas (ALI), síndrome del distrés respiratorio en adultos (ARDS), hipermetabolismo, hipotensión, foco inflamatorio persistente y síndrome septicémico. Las características histológicas comunes de hipotensión y choque que conducen a MOF generalmente incluyen necrosis tisular, congestión vascular, edema intersticial y celular, hemorragia y micro trombos. Estos cambios generalmente afectan a los pulmones, hígado, riñones, intestino, glándulas adrenales, cerebro y páncreas en orden o frecuencia descendente [9]. La transición a partir de etapas tempranas del trauma para el MOF clínico generalmente se corresponde con un grado particular de disfunción hepática y renal así como con un cambio en el riesgo de mortalidad de aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 50% [10].

Tradicionalmente, la función renal de un paciente se ha determinado usando mediciones en bruto de la producción de orina del paciente y niveles de creatinina en plasma [11-13]. Con frecuencia estos dolores son engañosos porque dichos valores se ven afectados por la edad, estado de hidratación, perfusión renal, masa muscular, ingesta de la dieta y muchas otras variables clínicas y antropométricas. Además, es difícil correlacionar un solo valor obtenido varias horas después del muestreo con otros eventos fisiológicos importantes tales como presión arterial, rendimiento cardiaco, estado de hidratación y otros eventos clínicos específicos (por ejemplo hemorragia, bactericemia, situaciones de ventilación y otras).

Con respecto a procedimientos de control renal convencionales, puede realizarse una aproximación de la tasa de filtración glomerular del paciente mediante un procedimiento de recogida de orina de 24 horas que (como el nombre sugiere) típicamente requiere aproximadamente 24 horas para la recogida de la orina, varias horas más para el análisis y una técnica de recogida clínica meticulosa. Desgraciadamente, la duración prolongada y significativa no deseable de este procedimiento convencional puede reducir la probabilidad de tratar eficazmente al paciente y/o salvar el riñón (los riñones). Como un inconveniente adicional a este tipo de procedimiento, la repetición de datos tiende a ser igualmente engorrosa de obtener así como los datos adquiridos originalmente.

Ocasionalmente, deben apostarse cambios en la creatinina sérica de un paciente basándose en los valores de medición tales como los electrolitos urinarios del paciente y la osmolalidad así como los cálculos derivados tales como "índice de insuficiencia renal" y/o "excreción fraccional de sodio". Dichos ajustes de la creatinina sérica indeseablemente tienden a requerir la recogida contemporánea de muestras adicionales de suero y orina y, después de algún tiempo, cálculos adicionales. Frecuentemente, la dosificación de la medicación se ajusta para la función renal y por lo tanto puede ser igualmente inexacta, igualmente retrasada y es difícil de volver a evaluar ya que la dosificación está basada en los valores y cálculos de medición. Por último, las decisiones clínicas en la población críticamente enferma es frecuentemente tan importante en su temporización como lo es en su precisión.

Por lo tanto, existe una necesidad para desarrollar composiciones, dispositivos y métodos mejorados para la medición de la función renal (por ejemplo, GFR) usando radiación no ionizante. La disponibilidad de una medida en tiempo real, repetible y precisa de la velocidad de excreción renal usando marcadores exógenos bajo una diversidad de circunstancias representaría una mejora sustancial sobre cualquier método actualmente disponible o ampliamente practicado. Además, dado que dicha invención dependerá en gran medida de la eliminación renal del marcador (o marcadores) exógeno, la medición será idealmente absoluta y, por lo tanto, requerirá preferiblemente poca o ninguna interpretación subjetiva basándose en la edad, masa muscular, presión arterial y similares. De hecho, una invención de este tipo permitiría la evaluación de la función renal en circunstancias particulares en momentos de tiempo particulares.

Se sabe que los riñones generalmente pueden excretar sustancias aniónicas, hidrófilas [14]. La eliminación renal típicamente se produce mediante dos rutas: filtración glomerular y secreción tubular. La secreción tubular puede caracterizarse como un proceso de transporte activo, y por tanto, las sustancias se aclaran mediante esta ruta típicamente muestran las propiedades específicas con respecto al tamaño, carga y lipofilia.

La mayoría de los sustratos que atraviesan los riñones se filtran a través de los glomérulos (un pequeño grupo de capilares entrelazados en el cuerpo de MALPIGIO del riñón. En la Figura 1 se muestran ejemplos de sustancias exógenas que puede eliminar el riñón mediante filtración glomerular (en lo sucesivo en este documento denominados "agentes GFR") e incluyen creatinina (1), o-yodohipurano (2) y ^99cTc-DTPA (3) [15-17]. Los ejemplos de sustancias exógenas que pueden someterse a eliminación renal mediante la secreción tubular incluyen ^99cTc-MAG3 (4) y otras sustancias conocidas en la técnica [15, 14, 19]. El ^99cTc-MAG3 (4) se usa ampliamente para evaluar la función renal aunque la escintigrafía gamma así como la medición del flujo sanguíneo renal como una desventaja para las sustancias ilustradas en la Figura 1, o-yodohipurano (2), ^99cTc-DTPA (3) y ^99cTc-MAG (4) incluyen radio isótopos que permiten detectar al mismo. Incluso si no iban a utilizarse análogos no radioactivos (por ejemplo, como un análogo de o-yodohipurano (2)) u otras sustancias no radiactivas para el control de la función renal, dicho control requerirá el uso de radiación ultravioleta no deseable para la excitación de estas sustancias.

Actualmente en el mercado no existe disponible ningún método fiable, continuo y repetible para la evaluación de la función renal específica usando un agente renal exógeno no radiactivo. Entre los métodos no radiactivos, la medición por fluorescencia tiende a ofrecer la mayor sensibilidad. En principio, hay dos estrategias generales para diseñar agentes renales. La primera estrategia implicaría la potenciación de la fluorescencia de los agentes renales conocidos que son intrínsecamente emisores pobres (por ejemplo complejos del metal lantánido) [21, 22] y la segunda estrategia implicaría la transformación de colorantes altamente fluorescentes (que son intrínsecamente lipófilos) en especies aniónicas, hidrófilas para obligarlas a eliminarse a través de los riñones.

Por consiguiente, sería bastante deseable transformar colorantes muy fluorescentes en especies aniónicas, hidrófilas. Más particularmente, sería bastante deseable identificar moléculas fluorescentes pequeñas apropiadas y leer dichas moléculas hidrófilas. En la Figura 2 se muestran ejemplos de colorantes que pueden absorber la luz en las regiones visibles y/o regiones NIR. Frecuentemente estos colorantes son de tamaño relativamente grande, contienen anillos aromáticos múltiples y son muy lipófilos en comparación...

1. Un compuesto para su uso en la evaluación de la función renal de un paciente, caracterizado por que el compuesto es un derivado de pirazina que:

es hidrófilo;

se elimina renalmente del cuerpo de un paciente; y

desprende una energía espectral de al menos aproximadamente 400 nm mientras está en el cuerpo y cuando se expone a una energía espectral de al menos aproximadamente 400 nm, y se representa por la Fórmula I a continuación, y en la que

cada uno de X¹ y X² es independientemente -CN, -CO₂R¹, -CONR²R³, -COR⁴, NO₂, -SOR⁵, -SO₂R⁶, -SO₂R¹ o PO₁R¹R²; cada uno de Y¹ e Y² es independientemente -OR¹⁰, -SR¹¹, -NR¹²R¹³, -N(R¹⁴)COR¹⁵ o

Z¹ es un enlace directo, -CR¹⁶R¹⁷-, -O-, -NR¹⁸-, -NCOR¹⁷-, -S-,-SO- o -SO₂-;

cada uno de R¹ a R¹⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O)_a-R⁴⁰, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H, -(CH₂)_a SO₃-, -(CH₂)_aOSO₃H, -(CH₂)_aOSO₃, -(CH₂)_aNHSO₃H, -(CH₂)_aNHSO₃, -(CH₂)_aPO₃H₂, -(CH₂)_aPO₃H^-, -(CH₂)_aPO₃^-, -(CH₂)_aOPO₃H₂, -(CH₂)_aOPO₃H^- o -(CH₂)_aOPO₃;

R¹⁰ es hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H, -(CH₂)_aSO₃^-, -(CH₂)_aOSO₃H, -(CH₂)_aOSO₃^-, -(CH₂)_aNHSO₃H, -(CH₂)_aNHSO₃^-, -(CH₂)_aPO₃H₂, -(CH₂)_aPO₃ H^-, -(CH₂)_aPO₃^-, -(CH₂)_aOPO₃H₂, -(CH₂)_aOPO₃H- o -(CH₂)_aOPO₃; y

cada uno de a, m y n independientemente varían de 1 a 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

cada uno de X¹ y X² es independientemente -CN, -CO₂R¹ o -CONR²R³;

cada uno de Y¹ e Y² es independientemente-NR¹²R¹³ o

cada uno de R¹, R², R³, R¹² y R¹³ es independientemente hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O)₂-R⁴⁰, heteroarilo C5-C10, -(CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H o -(CH₂)_aSO₃;

cada uno de R¹⁶ a R¹⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH₂)₂-O-(CH₂)₂- O)_a-R⁴⁰, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5 a C10, (CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H o -(CH₂)_aSO₃;

m es 1 ó 2; y

n es 1.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

cada uno de X¹ y X² es -CN;

Z¹ es un enlace directo, -O-, -NR¹⁸-, -NCOR¹⁹-, -S-, -SO- o -SO₂-;

cada uno de R¹² y R¹³ es independientemente -(CH₂),OH, (CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H o -(CH₂)_aSO₃; y

cada uno de R¹⁸ y R¹⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, -(CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_a SO₃H o -(CH₂)_aSO₃^-.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

cada uno de Y¹ e Y² es -NR¹²R¹³, y

cada uno de R¹² y R¹³ es -(CH₂)_aCO₂H.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que:

cada uno de Y¹ e Y² es

6. Los compuestos de la reivindicación 2, en los que:

cada uno de X¹ y X² es -CO₂R¹;

Z¹ es un enlace directo, -O-, -NR¹⁸-, -NCOR¹⁹-, -S-, -SO- o -SO₃-;

R¹ es hidrógeno;

cada uno de R¹² y R¹³ es independientemente alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O)_a-R⁴⁰, -(CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H o -(CH₂)_aSO₃; y

cada uno de R¹⁸ y R¹⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH₂)₂-O-(CH₂)₂- O)_a-R⁴⁰, alquilo C1-C10, -(CH₂)_aOH, -(CH₂)_aCO₂H, -(CH₂)_aSO₃H o -(CH₂)_aSO₃.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que

cada uno de Y¹ e Y² es -NR¹²R¹³; y

cada uno de R¹² y R¹³ es -(CH₂)_aCO₂H.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que

cada uno de Y¹ e Y² es

9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos o una sal de los mismos:

10. Una composición para su uso en la evaluación de la función renal de un paciente, comprendiendo la composición:

un compuesto de cualquier reivindicación precedente; y

un diluyente, vehículo, adyuvante, conservante, excipiente y/o tampón farmacéuticamente aceptable.