Derivados de piperidina como inhibidores del virus del papiloma humano.

Compuestos de fórmula (I):

así como sus estereoisómeros,

en la que:

G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada,saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,

G2 representa un grupo , en el que:

• R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, o un radical profármaco, tal comocarbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk,

• G representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1-4 átomos de carbono, lineal oramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentementeidénticos,

• W representa un átomo de oxígeno, de azufre o NH,

R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino,

monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o halogenoalquilo,

R3 representa un grupo ácido o un radical profármaco de la función ácido tal como un éster, o bien un bioisóstero dela función ácido, tal como tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida,

A representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un heterociclo, cada uno eventualmente sustituido, y

B representa un grupo arilo o un heterociclo de 6 eslabones, cada uno eventualmente sustituido,

así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de piperidina como inhibidores del virus del papiloma humano.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos antivirales dirigidos contra el virus del papiloma, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a su procedimiento de preparación e intermediarios de síntesis, así como a su utilización para tratar o prevenir una infección por el virus del papiloma.

Los virus del papiloma son unos virus sin cubierta, cuyo genoma está formado por un ADN bicatenario de aproximadamente 8 kb. Están muy expandidos en la naturaleza y causan lesiones epiteliales en los seres humanos, así como en muchos animales, incluyendo el conejo, el caballo, el perro y la especie bovina. Se han descrito casi una centena de virus del papiloma humano (VPH) . Se clasifican dependiendo de su sitio de infección. Aproximadamente 30 HVP se han aislado de las mucosas anogenitales (cuello del útero, vagina, vulva, pene, ano, recto) . Los otros VPH están asociados a lesiones cutáneas. Los VPH con tropismo cutáneo incluyen, entre otros, VPH1, VPH2, VPH3, VPH4, VPH5, VPH7, VPH8, VPH9, VPH10, VPH12, VPH14, VPH15, VPH17, VPH19, VPH20, VPH21, VPH22, VPH23, VPH24, VPH25, VPH26, VPH27, VPH28, VPH29, VPH38, VPH41, VPH47, VPH49. Están asociados a lesiones tales como verrugas (de tipo común, plantar, mirmecia, superficial, plana, etc.) , y a enfermedades tales como la epidermodisplasia verruciforme.

Los VPH del tipo mucogenital están involucrados en las enfermedades laríngeas y anogenitales incluyendo ciertos cánceres. Con frecuencia se clasifican como VPH de alto riesgo y VPH de bajo riesgo, con referencia al tipo de lesiones a las cuales están asociados. Los VPH de bajo riesgo incluyen, entre otros, VPH6, VPH11, VPH13, VPH32, VPH34, VPH40, VPH42, VPH43, VPH44, VPH53, VPH54, VPH55, VPH57, VPH58, VPH74, VPH91. Los VPH de bajo riesgo están asociados a lesiones benignas tales como condilomas (verrugas genitales, tales como condilomas acuminados y condilomas planos) , papilomas laríngeos, conjuntivales o bucales u otras lesiones epiteliales tales como neoplasias intraepiteliales de bajo grado o papilomatosis respiratorias recurrentes, y más raramente, a papulosis bowenoides o neoplasias intraepiteliales de alto grado o a carcinomas. Los VPH de alto riesgo incluyen, entre otros, VPH16, VPH18, VPH31, VPH33, VPH35, VPH39, VPH45, VPH51, VPH52, VPH56, VPH59, VPH61, VPH62, VPH66, VPH67, VPH68, VPH72. Están involucrados en lesiones intraepiteliales de bajo grado que pueden evolucionar hacia lesiones de grado mayor hasta cánceres, en particular, cáncer del cuello uterino y otros cánceres anogenitales.

Las infecciones genitales por VPH son las infecciones transmitidas sexualmente más frecuentes en el mundo, incluyendo en los países desarrollados, con más de 20 millones de personas infectadas en los Estados Unidos. La prevalencia de las infecciones por VPH varía de 3 a 42% dependiendo de los países y afecta a 10 a 20% de la población sexualmente activa en los países industrializados. En una parte de esta población la infección persiste, y puede conducir a cánceres en el caso de los VPH de alto riesgo.

Se estima que la prevalencia de las verrugas genitales (condilomas) es de 1 a 2% en la población sexualmente activa de los países industrializados, es decir, aproximadamente 3500000 nuevos casos cada año en estos países y 28000000 en todo el mundo. Las verrugas genitales pueden encontrarse en partes del cuerpo que comprende el ano, vulva, vagina, cuello del útero o pene o cuerpos periféricos a los mismos.

Los tratamientos de las verrugas genitales se basan en varias estrategias, desde la destrucción física (crioterapia, láser con CO2, electrocirugía, escisión quirúrgica) , aplicación de agentes citotóxicos (TCA, podofilina, podofilox) , hasta la aplicación de agentes inmunomoduladores (interferón, imiquimod) . Sin embargo, ninguno de estos procedimientos elimina completamente todas las partículas virales, y se observan tasas significativas de recurrencia, acompañadas por efectos secundarios severos con las estrategias terapéuticas actuales. Esto refuerza una necesidad de nuevas estrategias para controlar o eliminar las infecciones por los virus del papiloma.

A diferencia de lo que existe en el tratamiento de otras enfermedades virales, tales como las causadas por el VIH, virus del herpes o influenza, hasta la fecha, no hay un tratamiento antiviral que seleccione de manera específica los patógenos virales que son los virus del papiloma.

Los virus del papiloma infectan los epitelios con múltiples estratos y su ciclo viral está relacionado estrechamente con la organogénesis de estos órganos y con la diferenciación de los queratinocitos. Después de la infección, el genoma viral está presente y es replicado en un pequeño número en las células basales del epitelio. Conforme las células se diferencian gradualmente, la expresión de los genes virales y el número de copias del genoma viral se incrementa hasta la expresión de los genes de la cápside viral y la formación de viriones infecciosos en la totalidad de los queratinocitos diferenciados.

El genoma de los VPH potencialmente codifica aproximadamente diez proteínas. Las proteínas expresadas inicialmente, E1 y E2, están involucradas en la replicación del genoma viral y la regulación de la expresión de los genes virales. Las otras proteínas iniciales de estos virus (E4, E5, E6, E7) tienen funciones con relación a la proliferación de las células o unas funciones que aún no se han elucidado completamente. La existencia de las proteínas E3 y E8 todavía es incierta. Las proteínas posteriores L1 y L2 son las que forman la cápside viral.

Las únicas 2 proteínas virales requeridas y suficientes para replicar los VPH son E1 y E2. Son capaces de formar un complejo E1/E2 y de unirse al origen de replicación (Ori) de los VPH, una secuencia contenida en el genoma viral y que porta sitios cercanos reconocidos por E1 y por E2. E2 es capaz de unirse con afinidad muy alta los sitios de E2, mientras que E1, sola, no tiene una afinidad muy alta por los sitios E1. La interacción entre E1 y E2 incrementa la unión de E1 en el Ori mediante la unión cooperativa al ADN. Una vez que se une al ADN, E1 ya no interactúa más con E2, sino que forma un hexámero. Las actividades de la helicasa y la ATPasa de E1 permiten el despliegue del ADN viral que a continuación se replica por el mecanismo de replicación celular.

Los inventores han buscado desarrollar moléculas pequeñas que inhiban la replicación de los VPH, preferentemente con un bajo riesgo, interfiriendo notablemente con la formación del complejo entre las proteínas E1 y E2.

En los documentos WO 00/56331 y WO 2004/108673 se han descrito otros compuestos con la misma actividad.

Se encontró una solución elaborando nuevos derivados.

El objeto de la presente invención son estos derivados novedosos, su síntesis, así como su uso en composiciones farmacéuticas capaces de ser utilizadas en la prevención y tratamiento de patologías relacionadas con la inhibición de la replicación del VPH, tales como por ejemplo, VPH1, VPH2, VPH3, VPH4, VPH5, VPH7, VPH8, VPH9, VPH10, VPH12, VPH14, VPH15, VPH17, VPH19, VPH20, VPH21, VPH22, VPH23, VPH24, VPH25, VPH26, VPH27, VPH28, VPH29, VPH38, VPH41, VPH47, VPH49, VPH6, VPH11, VPH13, VPH32, VPH34, VPH40, VPH42, VPH43, VPH44, VPH53, VPH54, VPH55, VPH57, VPH58, VPH74, VPH91, VPH16, VPH18, VPH31, VPH33, VPH35, VPH39, VPH45, VPH51, VPH52, VPH56, VPH59, VPH61, VPH62, VPH66, VPH67, VPH68, VPH72, preferentemente, los VPH de bajo riesgo tales como VPH6, VPH11, VPH13, VPH32, VPH34, VPH40, VPH42, VPH43, VPH44, VPH53, VPH54, VPH55, VPH57, VPH58, VPH74, VPH91.

Los nuevos derivados, objetos de la presente invención, son activos contra el virus del papiloma. Estos también son capaces de inhibir la interacción de E1/E2.

En el marco de la presente invención, se proporcionan las siguientes definiciones:

“Alquilo” o “Alk” significa una cadena hidrocarbonada saturado, monovalente o divalente, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, metileno, etileno, propileno…

“Acilo” significa un grupo -COR, en el que R es un grupo alquilo como se ha definido al principio o un grupo fenilo, por ejemplo, un grupo acetilo, etilcarbonilo, benzoilo, etc.

“Acilamino” significa un grupo -NHC (O) R, en el que R es un grupo alquilo como se ha definido al principio.

“Acilaminoalquilo” significa un grupo -AlkNHC (O) R, en el que Alk y R son grupos alquilo como se ha definido al principio.

“Alcoxi” significa un grupo -Oalk, en el que Alk es un grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I) :

así como sus estereoisómeros,

en la que:

G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,

G2 representa un grupo , en el que: 15

• R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, o un radical profármaco, tal como carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk,

• G representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1-4 átomos de carbono, lineal o

ramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,

• W representa un átomo de oxígeno, de azufre o NH,

R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o halogenoalquilo,

R3 representa un grupo ácido o un radical profármaco de la función ácido tal como un éster, o bien un bioisóstero de 30 la función ácido, tal como tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida,

A representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un heterociclo, cada uno eventualmente sustituido, y

B representa un grupo arilo o un heterociclo de 6 eslabones, cada uno eventualmente sustituido, 35 así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque A está sustituido por uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre: 40

• un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

• un grupo alcoxi, alquiltio, halogenoalcoxi, halogenoalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o

dialquilamino, 45

• un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2,

• un grupo alquilo o halogenoalquilo, estando el grupo alquilo eventualmente sustituido por un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino,

• un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, -X-arilalquilo o -Alk-X-arilo, en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) , -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la parte arilo por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida,

, un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2,

• un grupo heterociclo, -Alk-heterociclo, -X-heterociclo, -X-Alk-heterociclo o -Alk-X-heterociclo, en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno eventualmente sustituido en la parte heterociclo por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o

, un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2,

• un grupo cicloalquilo, -Alk-cicloalquilo, cicloalquenilo, -Alk-cicloalquenilo, -X-cicloalquilo, -XAlk-cicloalquilo, -X-cicloalquenilo, -X-Alk-cicloalquenilo, -Alk-X-cicloalquilo, -Alk-X-cicloalquenilo, en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno eventualmente sustituido en la parte cíclica por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, u oxo o,

, un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2,

y G1, G2, R1, R2, R3 y B son tal como se han definido en la reivindicación 1.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque B es un arilo un heterociclo de 6 eslabones, sustituido en posición orto por un grupo R4 y eventualmente sustituido por un grupo R5, en el que:

• R4 representa:

, un grupo alquilo, -NHAlk, -NAlkAlk’, -NHcicloalquilo o -NAlkcicloalquilo, siendo Alk y Alk’ idénticos o diferentes,

, un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, N-cicloalquilo o N-cicloalquenilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, oxo o -X-arilo, y en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, SO2-, -CO- o -CONH-, o , un grupo arilo eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida o -X-arilo, en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-,

• R5 representa:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un grupo hidroxilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -NHacilo, ciano, acilo, ácido, éster, amida, monoalquilamida o dialquilamida,

, un grupo alquilo o halogenoalquilo, pudiendo el grupo alquilo estar sustituido por un grupo ciano, hidroxilo, 5 alcoxi, ácido o éster,

, un grupo -SOnAlk, -SOnNH2, -SOnNHAlk o - SOnNAIkAlk’, en el que n tiene el valor de 1 o 2, y Alk y Alk’ son idénticos o diferentes, o

, un grupo piperidina, oxopiperidina, morfolina o bien un grupo piperazina eventualmente sustituido por un grupo alquilo o acilo,

y G1, G2, R1, R2, R3 y A son tal como se han definido en la reivindicación 1 o 2.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados además porque:

G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,

G2 representa un grupo , en el que:

• R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, o un radical profármaco, tal como carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk,

• G representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos, y

• W representa un átomo de oxígeno, azufre o NH,

R1 y R2 idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, halogenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o halogenoalquilo,

R3 representa un grupo ácido o un radical profármaco de la función ácido tal como éster, o bien un bioisóstero de la función ácido, tal como tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida,

A representa un grupo arilo o heterociclo, estando cada uno eventualmente sustituido por uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre:

• un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

• un grupo alcoxi, alquiltio, halogenoalcoxi, halogenoalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o

dialquilamino, 45

• un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2,

• un grupo alquilo o halogenoalquilo, estando el grupo alquilo eventualmente sustituido por un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino,

• un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, en el que X representa un grupo -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-,

-SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la parte arilo por uno o dos sustituyentes, idénticos o 55 diferentes, seleccionados de entre:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o

, un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2,

• un grupo heterociclo, -X-heterociclo, en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno eventualmente sustituido en la parte heterociclo por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilo o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o , un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” 15 representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2, o • un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, -X-cicloalquilo, -X-cicloalquenilo, en el que X representa un grupo -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno eventualmente sustituido en la parte cíclica por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de entre:

, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxilo, ciano, 25 acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, u oxo, o

, un grupo -SOnR’, -COR’, -CO2R’, -OCOR’, -CONR’R”, -NR’COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2, y

B representa un grupo fenilo o piridina:

- sustituido en posición orto por un grupo N-cicloalquilo tal como piperidina o con un ciclohexilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un

átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, -X-arilo, en el que X representa -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, y/o,

- eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o por un grupo alquilo o halogenoalquilo.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque:

G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,

preferentemente un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 o 2 átomos de carbono,

G2 representa un grupo , en el que n es un número entero comprendido entre 1 y 4, y m es un número entero que tiene el valor de 1 o 2, preferentemente n tiene el valor de 1 o 2,

R1 representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, preferentemente en posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, preferentemente en posición meta con relación a R3,

R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo tal como fenilo, preferentemente sustituido:

- en posición meta o para por:

• un átomo de halógeno o un grupo alquilo, halogenoalquilo, ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o un grupo -XR, en el que X representa un grupo -O-, -NH-, -N (Alk) -, -N (COCH3) -, -S-, -SO-, -SO2-, -COo -CONH-, y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tal como átomo de halógeno, grupo alcoxi, alquilo, halogenoalquilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR’, -OCOR’, -NR’-COR” o -NR’SO2R”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo, y n tiene el valor de 1 o 2, o • un grupo cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo, preferentemente N-cicloalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tal como átomo de halógeno, grupo alcoxi, alquilo, halogenoalquilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR’, -OCOR’, -NR’COR” o -NR’SO2R’”, en el que R’ y R” representan cada uno independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, halogenoalquilo y n tiene el valor de 1 o 2,

- y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y

B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo,

• sustituido en posición orto con un grupo heterociclo, preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o

• sustituido en posición orto' por un grupo alquilo, tal como un metilo.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque:

G1 representa un enlace o una que comprende 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente sustituida por uno o dos grupos alquilo, preferentemente idénticos,

preferentemente un enlace o una cadena hidrocarbonada que comprende 1 o 2 átomos de carbono,

G2 representa un grupo , en el que n es un número entero comprendido entre 1 y 4, y m es un número entero que tiene el valor de 1 o 2, preferentemente n tiene el valor de 1 o 2,

R1 representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, preferentemente en posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, preferentemente en posición meta con relación a R3, R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo tal como fenilo, preferentemente sustituido:

-en posición meta o para por: 45

• un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, halogenoalcoxi, acilaminoalquilo o -XR, en el que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CO- y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tal como átomo de halógeno, grupo alcoxi o acilo, o

• un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno eventualmente sustituido por uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi, y

- y/o en posición orto o meta por un grupo alquilo, y

B representa un grupo arilo, preferentemente un fenilo,

• sustituido en posición orto por un heterociclo, preferentemente un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o

• sustituido en posición orto' por un grupo alquilo, tal como un metilo.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionados de entre el grupo siguiente:

1) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4-metoxi-fenil) -N'- (2- (piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]benzoico,

2) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -N'- (4-trifluorometoxi-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

3) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (3-metoxi-bencil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

4) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-benciloxi-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2metoxi-benzoico,

5) clorhidrato de ácido 5-bromo-4-{N'-[4- (4-fluoro-fenoxi) -fenil]-N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil}2-metoxi-benzoico,

6) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{N'-[2- (4-metoxi-fenil) -etil]-N'-2-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil}-benzoico,

7) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4-metoxi-fenil) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

7a) 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4-metoxi-fenil) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metilo,

8) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4-metoxi-bencil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

9) clorhidrato de ácido 5-bromo-4-[N'- (4-ciclohexil-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-2metoxi-benzoico,

10) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -N'- (4-trifluorometoxi-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

11) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4’-metoxi-bifenil-4-il) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

12) clorhidrato de ácido 5-bromo-4-[N'- (4-ciclohexiloxi-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]2-metoxi-benzoico,

13) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4-fenoxi-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]benzoico,

14) clorhidrato de ácido 5-bromo-4-{N'-[4- (4-cloro-fenoxi) -fenil]-N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil}2-metoxi-benzoico,

15) clorhidrato de ácido 4-{N'-[4- (4-fluoro-fenoxi) -fenil]-N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil}2-metoxi-benzoico,

16) clorhidrato de ácido 5-bromo-4-{N'-[4- (4-fluoro-fenoxi) -fenil]-N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil}-2-metoxi-benzoico,

16a) 5-bromo-4-{N'-[4- (4-fluoro-fenoxi) -fenil]-N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil}-2-metoxibenzoato de metilo,

17) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-bencil-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxibenzoico,

18) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-bromo-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metoxibenzoico,

19) clorhidrato de ácido 4-[N'- (3’-acetil-bifenil-4-il) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2metoxi-benzoico,

20) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4’-acetil-bifenil-4-il) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2mexoti-benzoico,

21) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (3-fenoxi) -fenil]-N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]benzoico,

22) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4-fenilsulfanil) -fenil]-N'- (2-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

23) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-bencensulfonil-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2metoxi-benzoico,

24) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-bencensulfinil-fenil) -N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2metoxi-benzoico,

25) clorhidrato de ácido 2-metoxi-4-{ (E) -2-[N'- (4-metoxi-fenil) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonil]vinil}-benzoico,

26) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{ (E) -2-[N'- (4-metoxi-fenil) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonil]-vinil}-benzoico,

27) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-bencil-fenil]-N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2metoxi-benzoico,

28) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4’-metoxi-bifenil-4-il) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico,

29) clorhidrato de ácido 4-[N'- (acetilamino-metil) -fenil]-N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5bromo-2-metoxi-benzoico,

30) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4-benzoil-fenil]-N'- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxibenzoico,

31) clorhidrato de ácido 5-bromo-4-[N'- (4-ciano-fenil) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-2metoxi-benzoico,

32) clorhidrato de ácido 4-[N'- (4’-acetil-bifenil-4-il) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5bromo-2-metoxi-benzoico,

33) clorhidrato de ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N'- (4’-metoxi-2-metil-bifenil-4-il) -N'- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) hidrazinocarbonilmetil]-benzoico.

8. Intermediarios para la síntesis de los compuestos según la reivindicación 7, seleccionados de entre el grupo siguiente:

a) N- (4-metoxi-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, b) N- (2-piperidin-1-il-fenil) -N- (4-trifluorometoxifenil) -hidrazina, c) N- (3-metoxi-bencil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, d) N- (4-benciloxi-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, e) N-[4- (4-fluoro-fenoxi) -fenil]-N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, f) N-[2- (4-metoxi-fenil) -etil]-N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, g) N- (4-metoxi-fenil) -N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, h) N- (4-metoxi-bencil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, i) N- (4-ciclohexil-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, j) N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -N- (4-trifluorometoxi-fenil) -hidrazina, k) N- (4’-metoxi-bifenil-4-il) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, l) N- (4-ciclohexiloxi-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, m) N- (4-fenoxi-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, n) N-[4- (4-cloro-fenoxi) -fenil]-N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, o) N-[4- (4-fuoro-fenoxi) -fenil]-N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, p) N- (4-bencil-fenil]-N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, q) N- (4-bromo-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, r) N- (3-fenoxi-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, s) N- (4-fenilsulfanil-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, t) N- (4-bencil-fenil) -N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina,

u) N- (4’-metoxi-bifenil-4-il) -N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, v) N- (4-benzoil-fenil) -N- (2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, w) N-[4’- (2-metil-[1, 3]ditian-2-il) -bifenil-4-il]-N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazina, x) N- (4’-metoxi-2-metil-bifenil-4-il) -N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) hidrazina.

9. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en el que G2 representa el radical , tal como se ha definido en la reivindicación 1,

caracterizado porque se llevan a cabo las siguientes etapas:

1) Reacción de la función hidrazina de un compuesto de fórmula (II)

en la que A, B y G1 son tal como se han definido en la reivindicación 1, con la función ácido de un compuesto de fórmula (III)

20 en la que R1, R2 y G son tal como se han definido en la reivindicación 1 y P representa un grupo protector de la función ácido,

25 para obtener el compuesto de fórmula (IV)

2) la desprotección del grupo -CO2P del compuesto de fórmula (IV) mediante hidrólisis, para obtener el compuesto de fórmula (I)

en la que W representa un átomo de oxígeno y R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1,

3) llegado el caso, reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa 2) o bien del compuesto de 35 fórmula (IV) obtenido en la etapa 1) con un reactivo de Lawesson, lo cual permite obtener un compuesto de fórmula (I) en la que W representa un átomo de azufre.

10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en el que G2 representa el radical

, tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque se llevan a cabo las siguientes etapas: 1) reacción en un medio ácido del compuesto de fórmula (V) :

en la que R1, R2 y G son tal como se han definido en la reivindicación 1 y P representa un grupo protector de la función ácido, tal como alquilo (C1-C4) lineal o ramificado,

en el compuesto fórmula (XXIV)

en la que A, B y G1 son tal como se han definido en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

2) desprotección del grupo -CO2P del compuesto de fórmula (IV) mediante hidrólisis, para obtener el compuesto de fórmula (I)

en la que W representa un átomo de oxígeno y R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1.

11. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) , según cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 7, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como medicamento.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de 35 un medicamento destinado a tratar o a prevenir una infección por el virus del papiloma.

14. Utilización según la reivindicación 13, para el tratamiento o la prevención de las lesiones y enfermedades

asociadas a las infecciones por el virus del papiloma.

15. Utilización según la reivindicación 13 o 14, para el tratamiento o prevención de las verrugas anogenitales, como los condilomas acuminados y condilomas planos, papilomas laríngeos, conjuntivales o bucales y de otras lesiones epiteliales, como papilomatosis recurrentes respiratorias y neoplasias intraepiteliales de bajo grado y de alto grado, papulosis bowenoides, verrugas (vulgares, plantares, mirmecias, superficiales, planas, etc.) , epidermodisplasias verruciformes, carcinomas, en particular anogenitales, y todas las lesiones que están asociadas al virus del papiloma.