Un compuesto de fórmula I

en la que:

R1 es hidrógeno, ciano,

halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilSO2, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo o morfolinilo;

R2 es N-piperidinilo y está sustituido en 4 con 1 sustituyente seleccionado del grupo constituido por

R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;

R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;

Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilSO2;

X es O, CH2 o NH; y

Y es un enlace, O, CH2 o NH;



o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de piperidina como antagonistas del receptor de CGRP

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/044198 presentada el 11 de abril de 2008.

Antecedentes de la invención

La divulgación se refiere en general a los nuevos compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, que son antagonistas del receptor de CGRP. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos para usar los compuestos en el tratamiento de trastornos relacionados con CGRP incluyendo migrañas, vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, lesión térmica, choque circulatorio, sofocos asociados con la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

El péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP) es un péptido de 37 aminoácidos de origen natural identificado por primera vez en 1982 (Amara, S. G. y col, Science 1982, 298, 240-244) . Se expresan dos formas del péptido (aCGRP y 1CGRP) que difieren en uno y tres aminoácidos en ratas y seres humanos, respectivamente. El péptido se distribuye ampliamente tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como en el central (SNC) , localizado principalmente en neuronas sensoriales aferentes y centrales, y presenta varios efectos biológicos, incluyendo vasodilatación.

Cuando se libera de la célula, el CGRP se une a receptores acoplados a proteína G de superficie celular específicos y ejerce su acción biológica predominantemente mediante activación de la adenilato ciclasa intracelular (Poyner, D.

R. y col, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. y col, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.) . Se han propuesto dos clases de receptores de CGRP, CGRP1 y CGRP2, basándose en las propiedades antagonistas del fragmento peptídico CGRP (8-37) y la capacidad de análogos lineales de CGRP para activar receptores CGRP2 (Juaneda, C. y col. TiPS 2000, 21, 432-438) . Sin embargo, existe una falta de pruebas moleculares para el receptor CGRP2 (Brain,

S. D. y col, TiPS 2002, 23, 51-53) . El receptor CGRP1 tiene tres componentes: (i) un receptor de tipo receptor de calcitonina de 7 transmembranas (CRLR) ; (ii) la proteína modificadora de la actividad receptora transmembrana sencilla de tipo uno (RAMP1) ; y (iii) la proteína componente del receptor intracelular (RCP) (Evans B. N. y col., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43) . Se requiere RAMP1 para el transporte de CRLR a la membrana plasmática y para la unión del ligando con el receptor de CGRP (McLatchie, L. M. y col, Nature 1998, 393, 333-339) . Se requiere RCP para la transducción de señales (Evans B. N. y col., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43) . Hay diferencias específicas de especie conocidas en la unión de moléculas pequeñas antagonistas del receptor de CGRP viéndose normalmente mayor afinidad para el antagonismo del receptor humano que para otras especies (Brain, S. D. y col, TiPS 2002, 23, 51-53) . La secuencia de aminoácidos de RAMP1 determina la selectividad de especie, en particular, el resto de aminoácido Trp74 es responsable del fenotipo del receptor humano (Mallee y col. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8) .

Se ha postulado que los inhibidores en el nivel del receptor para CGRP son útiles en afecciones patofisiológicas en las que se ha producido activación excesiva del receptor de CGRP. Algunas de estas incluyen vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, migraña, cefalea histamínica y otras cefaleas, lesión térmica, choque circulatorio, sofocos de la menopausia y asma. La activación del receptor de CGRP se ha implicado en la patogenia de la migraña (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15 (10) :745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.) . Los niveles en suero de CGRP se elevan durante la migraña (Goadsby PJ, y col. Ann Neurol 1990; 28: 183-7) y el tratamiento con fármacos antimigrañosos devuelven los niveles de CGRP a los normales coincidiendo con un alivio de la cefalea (Gallai V. y col. Cephalalgia 1995; 15: 384-90) . Los que padecen migrañas muestran niveles basales de CGRP elevados en comparación con los controles (Ashina M, y col., Pain 2000, 86 (1-2) :133-8.2000) . La infusión de CGRP intravenoso produce cefalea duradera en los que padecen migrañas (Lassen LH, y col. Cephalalgia 2002 Feb; 22 (1) :54-61) . Los estudios preclínicos en perros y ratas indican que el bloqueo de CGRP sistémico con el antagonista peptídico CGRP (8-37) no altera la hemodinámica sistémica en reposo ni el flujo sanguíneo regional (Shen, Y-T. y col, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8) . Por lo tanto, los antagonistas del receptor de CGRP pueden presentar un nuevo tratamiento para la migraña que evita las desventajas cardiovasculares de vasoconstricción activa asociada con agonistas de 5-HT1B/1D no selectivos, “triptanos” (por ejemplo, sumatriptán) .

Los antagonistas de CGRP han mostrado eficacia en ensayos clínicos humanos. Véase Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8 (16) :1468-79; Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9 (1) :9

14. Epub 20 Ene 2009; Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372:2115. Epub 25 Nov 2008; Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70:1304. Epub 3 Oct 2007.

La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son nuevos e inhiben CGRP. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o

más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad de diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.

Se han desvelados antagonistas de receptor de CGRP en las publicaciones de PCT WO 2004/092166, WO 2004/092168, WO 2007/120590 y WO 2006/052378 así como en Medicinal Chemistr y Letters vol. 18, 2007, 755

758.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Análisis de Saturación de [125I]-CGRP/Scatchard. Saturación de [125I]-CGRP usando membranas de SK-N-MC en ausencia (cuadrados rellenos) y presencia (todos los demás) de antagonista de CGRP ejemplo 20. El inserto representa una representación de Scatchard de los mismos datos.

Figura 2. Análisis de Antagonismo Funcional/Schild. Respuesta a dosis de CGRP (producción de AMPc estimulada) en células SK-N-MC en ausencia (cuadrados abiertos) y presencia (todos los demás) de concentraciones crecientes (de izquierda a derecha, 0, 3 a 24 nM) del antagonista de CGRP ejemplo 20.

Figura 3. Validación Directa de Flujo Sanguíneo Facial como un Sustituto de Dilatación Arterial Intracraneal en la Rata. El suministro intravenoso de haCGRP i.v. induce aumentos porcentuales comparables (100-120 % de la línea basal) en el diámetro de la arteria meníngea media de la rata y flujo sanguíneo facial de la rata (barras rayadas izquierda y derecha, respectivamente) . El pretratamiento con el antagonista peptídico CGRP (8-37) produce una inhibición del 50 % de la administración de haCGRP i.v. posterior para ambas medidas (barras rellenas) . El diámetro de arterias intracraneales y el flujo sanguíneo facial se midieron simultáneamente en cada animal (n = 5 ratas) . Los datos son la media ± etm * p < 0, 05, ** p < 0, 01 frente a haCGRP correspondiente solamente.

Figura 4. Respuesta a Dosis para haCGRP del Flujo Sanguíneo Facial de Láser Doppler de Primate no Humano. El suministro de haCGRP (i.v.) induce el aumento dependiente de dosis del flujo sanguíneo facial de láser Doppler en primates no humanos (por ejemplo, tití común) . Los animales (n= 6) recibieron dosis crecientes de haCGRP a intervalos de 30 min. Los datos son el % de cambio máximo desde la línea basal ± etm, sirviendo cada animal como su propio control.

Descripción de la invención

La invención abarca una serie de compuestos antagonistas de CGRP incluyendo sales, composiciones farmacéuticamente aceptables, procedimientos para prepararlos y dichos compuestos para su uso en tratamiento terapéutico.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

en la que:

R1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilSO2, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo o morfolinilo; R2 es N-piperidinilo y está sustituido en 4 con 1 sustituyente seleccionado del grupo constituido por

R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R4 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquilSO2; X es O, CH2 o NH; y Y es un enlace, O, CH2 o NH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 con la estereoquímica designada.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno, halo, ciano, amino, alquilamino o dialquilamino; R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo constituido por

R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o halo; Ar1 es fenilo con 0-2 sustituyentes halo; X es O, CH2 o NH; e Y es O;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno, cloro, ciano, amino, dimetilamino o t-butilamino; R2 es piperidinilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo constituido por

Ar1 es fenilo o difluorofenilo; X es O, CH2, o NH; e Y es O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halo o ciano.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el sustituyente es

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo sustituido con 2 sustituyentes halo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar1 es 2, 3-difluorofenilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

4. (2-oxo-4, 5-dihidro-1H-benzo[d] [1, 3]diazepin-3 (2H) -il) piperidin-1-carboxilato de (6, 9-trans) -6- (2, 3difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; y

2-oxo-1, 2-dihidroespiro[benzo[d][1, 3]oxazina-4, 4’-piperidin]-1’-carboxilato de (6, 9-Trans) -6- (2, 3-difluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6, 9-trans) -2-ciano-6- (2, 3difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6R, 9R) -2-cloro-6- (2, 3-difluorofenil)

6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6S, 9S) -2-cloro-6- (2, 3-difluorofenil)

6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6, 9-trans) -6-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6, 9-trans) -6- (2, 5-difluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; y 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo [4, 5-b] piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6, 9-trans) -6- (3, 4-Difluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 1- (1- (2- (6, 9-Cis) -6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) acetil) piperidin-4-il) -1Himidazo[4, 5-b]piridin-2 (3H) -ona; 1- (1- (2- (6R, 9S) -6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) acetil) piperidin-4-il) -1Himidazo[4, 5-b]piridin-2 (3H) -ona; y 1- (1- (2- (6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) acetil) piperidin-4-il) -1Himidazo[4, 5-b]piridin-2 (3H) -ona; N- ( (6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) -4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo [4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxamida; y N- ( (6S, 9S) -6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) -4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo [4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxamida; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6R, 9R) -2- (terc-butilamino) -6- (2, 3difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6R, 9R) -2-amino-6- (2, 3difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -2dimetilamino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; N- ( (6R, 9R) -3-amino-6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il) -4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1Himidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxamida; y 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -3dimetilamino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; y 4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il) piperidin-1-carboxilato de (6, 9-trans) -6- (2, 3-difluorofenil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilo; y 1- (1- ( ( (6R, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-iloxi) carbonil) piperidin-4-il) -2-oxo1, 2-dihidroimidazo[4, 5-b]piridin-3-ida potásica;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. El compuesto de la reivindicación 1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección asociada con niveles aberrantes de CGRP seleccionada de migraña, cefaleas de migraña, vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, lesión térmica, choque circulatorio, sofocos asociados con la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la afección es migraña.

15. Un compuesto seleccionado de entre: (6S, 9R) -6- (2, 3-difluorofenil) -9- (triisopropilsililoxi) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H ciclohepta[b]piridin-5-ona de la fórmula

(R) -9- (triisopropilsililoxi) -6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ona de la fórmula

y (R) -9-hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ona de la fórmula

FIG. 1

Análisis de saturación de [125I]-CGRP/Scatchard

Saturación de 125I-CGRP

FIG. 2 Análisis de antagonismo funcional/Schild. Análisis de Schild.

FIG. 3

Validación directa de flujo sanguíneo facial como sustituto de la dilatación de arterias intracraneales en la rata.

intravital

FIG. 4

Respuesta a dosis para haCGRP en flujo sanguíneo facial de láser Doppler de primate no humano

Flujo sanguíneo facial de láser Doppler