DERIVADOS DE PIPERIDINA ANTIHISTAMÍNICOS E INTERMEDIOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
Un compuesto de fórmula **Fórmula** en donde R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOH o -COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1999/013693.
Solicitante: Aventisub II Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3711 KENNETT PIKE, SUITE 200 GREENVILLE, DE 19807 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: AYERS, TIMOTHY, A., BROWN,PAUL,W.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 17 de Junio de 1999.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C259/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
- C07C69/738 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de ácidos cetocarboxílicos.
- C07D211/22 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- C07C259/06 C07C 259/00 […] › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
- C07C69/738 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos cetocarboxílicos.
- C07D211/22 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
Clasificación antigua:
- C07D211/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.
Fragmento de la descripción:
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina de fórmula (I) y a un proceso para la preparación de los mismos.
5
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOH o –COOalquilo en donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 10
La terfenadina, α-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinbutanol, es un agente antihistamínico conocido que se comercializa actualmente con el nombre Seldane® con una dosificación recomendada de 60 mg dos veces al día (Ver PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, Edición 52, 1998, págs. 1238-1244, Medical Economics Data, una división de Medical Economics Company, Inc. Montvale, Nueva Jersey). La terfenadina se describe en la Patente de los Estados Unidos 3.878.217, otorgada el 15 de abril de 1975. Sorken y Heel proporcionaron un estudio de las 15 propiedades farmacodinámicas y la eficacia terapéutica de la terfenadina [Drugs 29, 34-56 (1985)]. El documento EP-A-0723958 describe la síntesis de derivados de terfenadina sustancialmente puros.
La terfenadina experimenta un intenso metabolismo de primer paso (99%) en dos metabolitos primarios (fexofenadina) y un metabolito inactivo desalquilado. La fexofenadina, también conocida como ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil-α,α-dimetil-bencenoacético, se ha descrito como un agente antihistamínico con 20 actividad oral en la Patente de los Estados Unidos No. 4.254.129, otorgada el 3 de marzo de 1981. Actualmente se comercializa con el nombre Allegra® (Ver PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, Edición 52, 1998, págs. 1189-1190, Medical Economics Data, una división de Medical Economics Company, Inc. Montvale, Nueva Jersey).
El documento WO-A-96/35667 se refiere a derivados de piperidina, en particular a derivados de alfa-(alquilfenil sustituido)-4(hidroxidifenilmetil)-1-piperidina butanol y sus usos como antihistaminas, agentes antialérgicos y 25 broncodilatadores. La Patente de los Estados Unidos 5.654.433 describe un proceso para preparar derivados de piperidina similares. En ambas divulgaciones, los derivados de piperidina tienen un -CH2OH, -COOH o –COOalquilo simple en la posición bencilo.
El ácido 4-(ciclopropilcarbonil)-bencenoacético y el éster correspondiente se conocen de J. Med. Chem., 1973, 16(5), pág. 488, y se describe un método de preparación en DE-A-2134743. 30
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de piperidina de fórmula (I) útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos. Un objeto adicional es proporcionar un proceso para la preparación de tales derivados y proporcionar nuevos intermediarios útiles para la preparación de los mismos.
Por consiguiente, de acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula 35
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOH o –COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención se proporciona un compuesto intermediario de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o 10
estereoisómeros del mismo.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención se proporciona un compuesto intermediario de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 15
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
X es CI, Br o l; o
estereoisómeros del mismo.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 10
R2 es -COOH o –COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 15
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros del mismo; 20
con un haluro de hidrógeno adecuado para producir un diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 5
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
X es CI, Br o I; o
estereoisómeros del mismo;
(b) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico con un compuesto de fórmula
10
para producir un compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 15
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
(c) hacer reaccionar el compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico con un agente reductor selectivo adecuado para proporcionar un compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetiI)-bencenoacético de fórmula 20
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5
(d) hidrolizar opcionalmente el compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetiI)-bencenoacético para producir un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 10
R2 es -COOH, o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos a-b estén opcionalmente protegidos o desprotegidos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto 15 de la reivindicación 1,
que comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar un éster...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 5
R2 es -COOH o -COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es metilo y R2 es COOCH2CH3.
3. Un compuesto de fórmula
10
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es metilo y R2 y R3 son etilo. 15
5. Un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 20
X es CI, Br o I; o estereoisómeros del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde X es Cl, R1 es metilo y R2 y R3 son etilo.
7. Un compuesto de fórmula
5
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es metilo y R2 y R3 son etilo. 10
9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOH o –COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o 15
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros del mismo;
con un haluro de hidrógeno adecuado para producir un diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico de 5 fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado, 10
X es CI, Br o I; o
estereoisómeros del mismo;
(b) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico con un compuesto de fórmula
para producir un compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico 15 de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o 20
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
(c) hacer reaccionar el compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico con un agente reductor selectivo adecuado para proporcionar un compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetiI)-bencenoacético de fórmula
en donde 5
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOalquilo y el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(d) hidrolizar opcionalmente el compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetiI)-bencenoacético para producir un compuesto de fórmula 10
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 es -COOH, o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; 15
con la condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos a-b estén opcionalmente protegidos o desprotegidos.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente reductor selectivo adecuado es tri-terc-butoxialuminohidruro de litio.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el proceso es catalítico. 20
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente reductor selectivo adecuado es un silano adecuado en combinación con un catalizador en base a titanoceno adecuado.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el silano adecuado es polimetilhidrosiloxano y el catalizador en base a titanoceno adecuado es "Cp2TiH".
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la reducción es asimétrica. 25
15. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad antialérgica efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 1
que comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar un éster de ácido bencenoacético de fórmula
en donde 5
R1 es alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
con un butirilhaluro 4-halo-sustituido en condiciones de Friedel-Crafts para proporcionar una mezcla de éster de ácido ω-halo-α-ceto-bencenoacético para- y meta-sustituido de fórmula
en donde 10
R1 es como se definió anteriormente en la presente y X es CI, Br o I;
(b) hidrolizar la mezcla de éster de ácido (ω-halo-α-ceto sustituido bencenoacético para- y meta-sustituido para proporcionar una mezcla de éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenoacético para- y meta-sustituido de fórmula
(c) cristalizar y aislar selectivamente el ácido 4-ciclopropilcarbonil)bencenoacético sustancialmente puro; 15
(d) esterificar el ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenoacético sustancialmente puro para proporcionar un éster de ácido 4-(ciclopropilcarbonil)bencenoacético correspondiente de fórmula
en donde
R1 es alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 20
(e) acilar el éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenoacético para proporcionar un diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R2 es H; y
R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
(f) alquilar opcionalmente el diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico para proporcionar un 5 diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R2 es alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado y R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 10
(g) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico en donde
R2 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; y
R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
con un haluro de hidrógeno adecuado para producir un diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico de fórmula 15
en donde
R2 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R1 y R3 son alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
X es CI, Br o I o 20
estereoisómeros del mismo;
(h) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico con un compuesto de fórmula
para producir un compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico de fórmula
en donde 5
R2 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R1 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
(i) hacer reaccionar el compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-10 oxobutil]fenil]propanodioico con un agente reductor selectivo adecuado para proporcionar un compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetil)-bencenoacético de fórmula
en donde
R2 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 15
R1 es -COOalquilo en donde resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(j) hidrolizar opcionalmente el compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetil)-bencenoacético para producir un compuesto de fórmula
en donde
R2 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; R1 es -COOH; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos d-h estén 5 opcionalmente protegidos o desprotegidos.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R2 del compuesto proporcionado en (j) es metilo.
18. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 1
que comprende los pasos de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10
con un butirilhaluro 4-halo-sustituido en condiciones de Friedel-Crafts para proporcionar una mezcla de (4-halo-1-oxobutil)-N-metoxi-N-metil-bencenoacetamida para- y meta- sustituida de fórmula
en donde 15
X es CI, Br o I;
(b) cristalizar y aislar selectivamente [4-(4-halo-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenoacetamida sustancialmente pura de fórmula
en donde 20
X es CI, Br o I;
(c) hidrolizar la [4-(4-halo-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenoacetamida sustancialmente pura para proporcionar un ácido (ciclopropilcarbonil)bencenoacético de fórmula
(d) esterificar el ácido (ciclopropilcarbonil)bencenoacético para proporcionar un éster de ácido 5 (ciclopropilcarbonil)bencenoacético de fórmula
en donde
R1 es alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
(e) acilar el éster de ácido (ciclopropilcarbonil)bencenoacético para proporcionar un diéster de ácido [4-10 (ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R1 es H;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado, 15
(f) alquilar opcionalmente el diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico para proporcionar un diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R1 es alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado y R2 y R3 son cada uno 20 independientemente alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
(g) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(ciclopropilcarbonil)fenil]propanodioico de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado,
con un haluro de hidrógeno adecuado para producir un diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico de 5 fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado, 10
X es CI, Br o I;
(h) hacer reaccionar el diéster de ácido [4-(4-halo-1-oxo-butil)fenil]propanodioico con un compuesto de fórmula
para producir un compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]fenil]propanodioico de fórmula 15
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado;
R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
(i) hacer reaccionar el compuesto de diéster de ácido [4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-5 oxobutil]fenil]propanodioico con un agente reductor selectivo adecuado para proporcionar un compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetiI)-bencenoacético de fórmula
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 en donde el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado; 10
R2 es -COOalquilo en donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificado; o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(j) hidrolizar opcionalmente el compuesto de éster de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α-(hidroximetiI)-bencenoacético para producir un compuesto de fórmula
15
en donde
R1 es H o alquilo C1-C6 y el resto alquilo C1-C6 es lineal o ramificado
R2 es -COOH, o
estereoisómeros o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que cada uno de los grupos ceto presentes en los compuestos descritos en los pasos c-h estén 20 opcionalmente protegidos o desprotegidos.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la [4-(4-halo-1-oxobutil)-N-metoxi-N-metil-bencenoacetamida del paso (c) es [4-(4-cloro-1-oxobutil)]-N-metoxi-N-metil-bencenoacetamida.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R1 del compuesto producido en el paso (j) es metilo.
21. Uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos 25 alérgicos mediados por histamina.
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Procedimiento para la producción de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo, del 15 de Mayo de 2019, de SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH: Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I**Fórmula** que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XX**Fórmula** en donde […]
Lípido novedoso, del 28 de Febrero de 2019, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Un lípido catiónico representado por la fórmula general (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que cada uno de R1 y R2 independientemente […]
Derivados de bencenosulfonamida como agonistas inversos del receptor gamma huérfano asociado a retinoides ROR gamma (t), del 30 de Enero de 2019, de GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT: Compuesto de fórmula (II) así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o sus solvatos Fórmula (II) en la que: **Fórmula** […]
Promotores de la apoptosis de tipo N-acilsulfonamida, del 18 de Octubre de 2017, de ASTRAZENECA AB: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 es -OH; R2 es -S(O)2CF3; R3 es […]
Agentes antivirales para la hepatitis B, del 26 de Julio de 2017, de Novira Therapeutics Inc: Un compuesto de fórmula IV: **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R4 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente […]