Derivados de oxazol y tiazol como agonistas del receptor del ALX.

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

en la que

A representa un fenilo o un grupo heterociclilo,

en el que los dos puntos de unión de dichos grupos están en una disposición 1,3; o A representa propano-1,3diilo;

E representa *alquilo-(C1-C4)-O-,- CH≥CH- o **Fórmula**

en la que el asterisco indica el enlace que está unido a R1;

Q representa O o S;

R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,

R1 representa un grupo arilo, dicho grupo está no sustituido, monosustituido o disustituido, en el que lossustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, algquilo (C10-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi (C1-C4) y dialquil- [(C1-C3)]-amino.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/052601.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: LEROY, XAVIER, BUR, DANIEL, CORMINBOEUF,OLIVIER, GRISOSTOMI,CORINNA, CREN,Sylvaine, RICHARD-BILDSTEIN,Sylvia.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/421 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
  • A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P31/18 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • C07D263/48 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

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Derivados de oxazol y tiazol como agonistas del receptor del ALX.

Fragmento de la descripción:

Derivados de oxazol y tiazol como a gonistas del receptor del ALX

La presente invención se refiere a nnovedosos derivados de oxazol y tiazol de fórmula (I) yy a su uso como productos farmacéuticos. La invención tambiénn se refiere a aspectos relacionados que incluyen proccedimientos de preparación de los compuestos, composicionees farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (I) , y especialmente a su uso como agonisstas del receptor de ALX.

ALXR (alias Receptor de Lipoxinaa A4, FPRL1, FPR2; divulgado en el documento WO2003/082314 como la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO: 1 y la secuencia de aminoácidos en la secuenncia SEQ ID NO: 2) es un miembro de familia del receptor aco plado a la proteína G. Se ha descubierto que ALXR mmedia en la movilización del calcio en respuesta a una elevada cconcentración del péptido formil-metionina-leucil-fenilaalanina. Adicionalmente, se ha descubierto que un metabolito líppido, lipoxina A4 (LXA4) , y sus análogos, se unen a ALLXR con elevada afinidad y aumentan la producción de ácido a raquidónico y la activación de la proteína G en célulaas transfectadas con ALXR (Chiang y col., Pharmacol. Rev., 20006, 58, 463-487) . Los efectos de LXA4 se han evaaluado en una variedad de modelos animales de enfermedadess; y se ha demostrado que LXA4 tiene potentes acti vidades antiinflamatorias y pro-resolutivas. Los modelos de la eenfermedad donde LXA4, o sus derivados, o sus análoogos estables. demostraron actividades in vivo son por ejemplo la inflamación cutánea, bolsa de aire dorsal, lesión isquémica por reperfusión, peritonitis, colitis, nefritis mesangiooproliferativa, pleuritis, asma, fibrosis quística, seppsia, lesión en la córnea, angiogénesis, periodontitis, hiperalggesia inducida por carragenato, y enfermedad de injerto contra hospedador (GvHD) (Schwab y Serhan, Currennt Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420) . ALXR ttambién se ha identificado como un receptor funcional para diferentes péptidos, incluyendo un fragmento de la prooteína priónica, un péptido derivado de la cepa gp120 del viruss de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1LAI , y del beta amiloide 1-42 (Ab42) (para una revisión, Le y col., Proteinn Pept Lett., 2007, 14, 846-853) , y se ha sugerido que participa en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EAA) en algunos aspectos importantes (Yazawa y col., FFASEB J., 2001, 15, 24542462) . La activación de ALXR sobree macrófagos y células microgliales inicia una cascad a de señalización mediada por proteína G que aumenta la migrración celular direccional, la fagocitosis, y la liberaciónn de los mediadores. Estos eventos pueden representar el recluutamiento de linfocitos mononucleares en la proximidaad de las placas seniles en las áreas enfermas del cerebro con EA donde Ab42 se produce en exceso y se acumula. Aunque la acumulación de leucocitos en los emplazamientos dde la lesión tisular se puede considerar una respuesta innata del hospedador destinada al aclaramiento de agentes perjudiciales, los fagocitos monucleares activaados también liberan una variedad de sustancias tales como aaniones superóxido que pueden ser tóxicos para las nneuronas. De esta manera, ALXR puede mediar las respuestaas proinflamatorias suscitadas por Ab42 en el cereebro con EA y agravar la progresión de la enfermedad. Tammbién se ha informado que la humanina (HN) , unn péptido de capacidades neuroprotectoras, comparte el ALXRR humano con Ab42 en los fagocitos monucleares y línneas celulares neuronales y se ha sugerido que la actividad neuuroprotectora de la HN se puede atribuir a su ocupaación competitiva del ALXR (Ying y col., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085) .

Las propiedades biológicas de los aggonistas del ALXR incluyen, pero no se limitan a, migrración/activación de células monocitos/macrófagos/microglía/denndríticas, migración/activación de neutrófilos, regulaación de la activación de linfocitos, proliferación y diferenciaciión, regulación de la inflamación, regulación de la prodducción y/o la liberación de citoquinas, regulación de la produccción y/o la liberación de mediadores proinflamatorios , regulación de la reacción inmune.

La presente invención proporciona dderivados de oxazol y tiazol, que son agonistas no pépptidos de los receptores de ALX humanos. Los compuestos sonn útiles en la prevención o el tratamiento de enfermeddades, que responden a la modulación del receptor ALX talees como enfermedades inflamatorias, enfermedadd obstructiva de las vías respiratorias, afecciones alérgicas, , infecciones por retrovirus mediadas por VIH, traastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurolóógicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y ttrastornos mediados por el amiloide (especialmente la enfermeedad de Alzheimer) ; además, son útiles para preveenir o tratar enfermedades autoinmunes y para la modulación d e respuestas inmunes (especialmente las suscitadas ppor vacunación) .

Los derivados de aminopirazol y amminotriazol como agonistas del receptor ALX se han ddescrito en los documentos WO2009/077954 y WO2009/0779900, respectivamente.

Se presentan a continuación varias rrealizaciones de la invención:

1) La presente invención se refieere a derivados de oxazol y tiazol de fórmula (I) ,

en la que A representa un fenilo o un grupo heterociclilo, en el que los dos puntos de unión de ddichos grupos están en una disposición 1, 3; o A representa ppropano-1, 3-diilo;E representa *alquilo- (C1-C4) -O-, -CH=CH- o en la que el asterisco indica el ennlace que está unido a R1;

Q representa O o S;

R3

representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,

R1

representa un grupo arilo, dicho grupo está no sustituido, monosustituido o ddisustituido, en el que los sustituyentes se han seleccionaado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo C1-C44, fluoroalcoxi (C1-C4) y dialquil-[ (C1-C3) ]-amino;

R2

representa halógeno, -CO-aalquilo (C1-C3) , -CF2alquilo (C1-C3) o -SO2-alquilo (C 1-C3) (especialmente -COalquilo (C1-C3) o -CF2-alquilo (C1-C3) ) ; y X representa O o S; y a las sales (en particular las saales farmacéuticamente aceptables) de dichos compueestos.

Los compuestos de fórmula (I) dde acuerdo con la reivindicación (1) pueden cont ener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Lo s sustituyentes en el doble enlace pueden estar presentes en la configuración (Z) - o (E) salvo que se indique otra cosa. Los compuestos de fórmula (I) pueden es este modo presentarse como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezcla s de estereoisómeros se pueden separar de una formma conocida por el experto en la técnica.

En el caso en que E representa -CCH=CH-, el doble enlace puede estar presente en l a configuración (Z) - o (E) , preferiblemente está presente en co nfiguración (E) .

Los siguientes párrafos proporcionaan definiciones de los diferentes restos químicos de loos compuestos de acuerdo con la invención y está previsto que se apliquen de manera uniforme durante la totalidad dde la memoria descriptiva y las reivindicaciones salvo que, de ootra forma, una definición incluida proporcione una deefinición más amplia o más restringida.

El término “alquilo", usado solo o e n combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadeena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos dde carbono. El término "alquilo (CxCy) " (siendo cadaa uno de x e y un número entero) , se refiere a un grupo alquiloo como se ha definido anteriormente que contiene dee x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C44) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los eejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y teerc-butilo.

En el caso en que "R3" representa "aalquilo (C1-C4) " el término significa (grupos alquilo C1-CC4) tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos de dichos ggrupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tercbutilo. Son preferidos metilo y etilo, yy el más preferido es metilo.

En el caso en que un grupo alquilo ( (C1-C4) sea un sustituyente de un grupo arilo, el términno "alquilo (C1-C4) " significa (grupos alquilo C1-C4) tal como se hha definido anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Son preferidos metilo y etilo, y el máás preferido es metilo.

En el caso en que "R2" representa -CO-alquilo 1-C3) , -CF2-alquilo C1-C3) o -SO2- alquilo (C1-C3) , el término "alquilo (C1-C3)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) ,

en la que A representa un fenilo o un grupo heterociclilo, en el que los dos puntos de unión de ddichos grupos están en una disposición 1, 3; o A representa ppropano-1, 3-diilo; E representa *alquilo- (C1-C4) -O-, -CH=CH- o

en la que el asterisco indica el ennlace que está unido a R1; Q representa O o S; R3

representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,

R1

representa un grupo arilo, dicho grupo está no sustituido, monosustituido o ddisustituido, en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en halóggeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo C1-C4, fluor oalcoxi (C1-C4) y dialquil-

 

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